膀胱癌灌注化疗

分级
G1,G2
G3
Parmar M, et al. J Urol 1989;142:284
复发和进展的可能性
病理 Ta,G1 Ta,G2 Ta,G3 T1,G2 T1,G3 CIS 复发可能 50% 50% 60% 50% 70% 50%-90% 进展为肌层浸润可能 微小 低 中等 中等 高 高
version 2005. NCCN Clinical Practice Guidelines
Fischer, et al. 1998; Fleshner et al. 1996
概述

“表浅性”膀胱癌（superficial)的称呼被质 疑，，而建议采用”非肌层浸润性”膀胱癌 (non-muscle-invasive)
Ta: 多为低分级，复发后也多为Ta低分级,
小于10%进展为浸润性 T1: 进展为浸润性占30-50%, 浸润性死亡率为30% Tis: 高分级，50%将变为浸润性
膀胱灌注化疗或免疫治疗

目的 -根除存在的病灶（辅助）
-预防复发（预防） -预防进展（延缓）
Soloway M, et al. J Urol 1980; 123:461 Badalament RA, et al. Semin Surg Oncol 1997;13:335
膀胱灌注化疗

适应症 -TUR之前使用:

Per-Uno Malmstrom. Critical Rev Oncol Hem, 2003;47:109
膀胱灌注化疗


2244例膀胱TCC, TUR+灌注化疗或仅TUR
2年内膀胱灌注化疗可降低复发20% 长期（5-8年）降低复发7% 膀胱化疗明显有效延长无病间隙， 但是不降低进展和远处转移，也不延长生存和无进展生存 初始降低复发有效率高达40-50%，长期随访只有10%
膀胱灌注化疗

无论用何种化疗药物术后膀胱灌注,都可以降低复发 率

没有一种化疗药物预防作用明显强于其他种类
膀胱灌注不能预防浸润和转移
European Urology Today 1997; 7:102

膀胱灌注化疗

随机研究epirubicin和doxorubicin
-预防复发效果: Epirubicin优于doxorubicin -局部副作用: Epirubicin小于doxorubicin
6.9m 9.3%
EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (4)
毒副作用：
治疗组1 总体毒副作用 12(22%) 轻度毒副反应率 9 (16%) 严重毒副反应率 3(5.5%) 膀胱缩窄 0 血尿 2 尿道感染 1 治疗组2 15(25%) 10(17%) 5(8.5%) 1 3 1 P值 =0.8 =0.8 =0.7
EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (4)
疗效对照：
治疗组1 总复发率 24% 多发性肿瘤复发率 5/21(24%) 大蒂肿瘤复发率 4/19(21%) 复发性肿瘤复发率 9/26(35%) G3期肿瘤复发率 10/19 (53%) 无病间隔期 16m 进展率 5.5% 治疗组2 25 % 10/26(38%) 7/17(41%) 7/31(23%) 3/15(20%) 18m 3.4% 对照组3 52 %
EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (2)
病人数 肿瘤分级PTa PT1 肿瘤分期1期 2期 3期 单发肿瘤 多发肿瘤 肿瘤<3cm >3cm 初发肿瘤 复发肿瘤 中位年龄 治疗组1 55 9 46 6 30 19 34 21 36 19 29 26 52 治疗组2 59 15 44 11 33 15 33 26 42 17 28 31 55 对照组 54 10 44 14 29 11 35 19 34 20 31 24 53
使切除更容易 替代TUR或检测化疗敏感性
-术后24H内立即用:
预防种植转移， 复发率降低40％
-术后使用，术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注 化疗 :
消灭残留肿瘤,预防复发
膀胱灌注药物


烷化剂 – 依托格鲁 – 噻替派 – 丝裂霉素C 蒽环类 – 阿霉素 – 吡柔吡星 – 法玛新 – 米托蒽醌

Girm M, et al. J Urol 2003;170:433
膀胱癌复发的原因

总结Medline有关Re-TURBT文献
-TURBT可能会: 低估价分期/忽略其他部位 -TUR后2-8周Re-TURBT: 纠正分期9-49%/26-83%有残留肿瘤,
Miladi M Eur Urol. 2003 Mar;43(3):241-5.
Pawinski A, et al. J Urol 1996;156(6):1934
表阿霉素、阿霉素单次膀胱腔内灌注治疗 PTa，PT1期肿瘤疗效对照
1)TUR+50mgEpi 2)TUR+80mgEpi 3)TUR+50mgADM 4)TUR 人数 64 68 60 6 复发率 16(25%) 12(17.6%) 22(36.7%) 40(65.5%) 无瘤间期 16 15.4 18.9 6.3 毒副作用 15.6% 23.5% 41.7%
TURBT

切除标本上应该带有肌层组织 怀疑有Tis，或术前尿细胞学阳性应该做随机 活检 送检标本不足（如缺乏肌层等），或为T1G3， 则应该行再次TURBT
Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65


概述


非肌层浸润性膀胱癌经TURBT后 50-70%将复发 复发的时间高峰: -术后3-6月(最高) -术后1.5-2.5年
非肌层浸润性膀胱癌的治疗

经尿道电切、电灼或激光灼除
-获取组织，明确诊断、分级、分期
-切除所有可见的肿瘤

膀胱灌注治疗（化疗或免疫治疗） 光动力学治疗（Photodynamic Therapy, PDT）
Bladder Cancer Guidelines Panel of CUA
TURBT

EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (5) 结论：
–多发性，较大蒂非肌层浸润性膀胱癌，更 适合单次灌注 –复发性，G3期膀胱肿瘤，更适合多次膀胱 灌注 –预后较好的非肌层浸润性膀胱肿瘤，单次 灌注疗效同多次灌注，毒副作用明显较低 –单次灌注更方便，更经济 –非肌层浸润性早期病例疗效高
249 玛新仅23%，显示其 抑制作用明显增加。
膀胱灌注化疗
法玛新+TURBT 病人数 复发率 复发率/年 194 29 0.17 TURBT(对照) 205 41 0.32
Oosterlinck et al. 1993
膀胱灌注化疗
总结23个对照研究,4500个膀胱癌,TUR+灌注化疗 或仅TUR 化疗药物: ethoglucid, mitomycin C,thiotepa, doxorubicin, epirubucin +灌注化疗可以降低复发率高达15% 11个进行了进展研究,没有统计学差异
几种常用膀胱腔内治疗药物 的疗效对照
药物 TSPA MMC ADM BCG Interferon 例数 95 60 86 402 16 有效率 47% 65-75% 87% 65-95% 25% 作者 Kooutz 1981 Issell 1983 Garnick 1987 IsrBiblioteka Baiduel 1985 Torti 1998
•Ali-El-Dein et al, J Urol 1997;158: 68-73
EPI单次与多次膀胱腔内灌注用于预防 PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照 (1)
治疗方案： 治疗组1 TUR后立即灌注 50mgEPI+NS50ml 灌注1次
治疗组2 对照组 TUR后1-2周灌注 TUR后不再化疗 50mgEPI+NS50ml 每周1次8然后 每月1次10
法玛新：化学结构
O
HO O
O
HO
O
OH
CH2R
CH2OH
4
OH
CH3O
O
OH O
O
CH3O
1
O
HO CH3 O
O
CH3
4´
HO
NH2
HO
NH2
柔红霉素: R=H 阿霉素: R=OH
法玛新
药代动力学改变

NH2离子化程度的降低，较少受PH值的影响 脂溶性的增加 在任何体内PH值的情况下细胞的穿透力提高 4－OH基团的差向异构增加了细胞水平上的杀 伤作用
法玛新与阿霉素: 实验室肿瘤活性比较
法玛新与阿霉素相比抗肿瘤活性相同甚至更高。
70
RT112细胞株的残余
克隆活性细胞百分比%
60 50 40 30 20 10 0
643
阿霉素
法玛新
克隆繁殖活性 (1小时：PH=7.5) 在一次肿瘤细胞培养 抑制试验活动中，阿 霉素仍遗留了65%的
克隆繁殖活性，而法
男性 吸烟 在致癌物环境中工作 有膀胱癌家族史 食用人工甜素 药物滥用（如镇静剂）
膀胱癌分期
Ta Tis T1 T2 非浸润性乳头状癌（粘膜层内，凸起） 原位癌（粘膜层内，扁平） 肿瘤侵犯粘膜下层 肿瘤侵犯肌层 T2a 侵犯浅肌层 T2b 侵犯深肌层 T3 侵犯膀胱外组织 T3a 显微镜下可见 T3b 肉眼可见 T4a 侵犯邻近器官(子宫,卵巢,阴道,前列腺) T4b 侵犯盆壁或腹壁 N0 无淋巴转移 N1 单个,直径不超过2cm N2 单个或多个,直径2-5cm N3 单个或多个,直径超过5cm M0 无远处转移 M1 有远处转移
主要目的:
完整切除可见到的肿瘤； 获得组织,获得分级和分期；

操作要求:
持续冲洗电切,保持一定量容积； 切除肿瘤,深至肌层,基底部活检； 有坏死组织提示肌层浸润； Koch M and Smith J. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. 1996; 26:405
Klan R, et al. J Urol 1991;146:316 Page BH, et al. BJU 1978;50:237 Oosterlinck W, et al. J Urol; 149:749
膀胱癌复发的原因
124例Ta,T1病人TUR后7周再 行TUR,33%发现残留肿瘤，81%在 原来切除瘢痕部位，再TUR可以有效 减少复发和进展。
非肌层浸润性膀胱癌的 灌注治疗
膀胱癌的发病率
美国白种男性癌的发病率趋势
每十万人口每年发病率 100 肺癌 80 60 40 20 0
1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990
前列腺癌
结肠及直肠癌
膀胱癌 胃癌 皮肤黑色素瘤
危 险 因 素




生物反应调节物 – 卡介苗 – 干扰素 – 白介素 天然药物 – 羟基喜树碱
理想的膀胱灌注药物的条件



直接作用于癌细胞 属细胞周期非特异性药物 肿瘤处局部药物浓度比较高 药物分子量大于200 局部刺激小，不会引起严重毒副反应 非离子化程度高
Urology 27(2) 148-57 Feb.1986
Akaza H, et al. Urol Oncol 1998; 4: 121
膀胱癌复发和进展危险性
低危 多次、经常复发 肿瘤形状 肿瘤大小 肿瘤数量 TURBT 分期 无 乳头状，蒂细 小于3cm 小于3个 彻底 Ta 有 乳头状，蒂粗或无蒂 大于3cm 大于3个 不彻底，有残留肿瘤 T1,Tis 高危
复发和进展的危险因素

复发的危险因素依次为：
肿瘤多发最重要，其次依次为复发次数，肿瘤大小，分级 和分期

进展的危险因素依次为：
分级， 其次为分期 Oosterlinck W. Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65
概述

复发的可能原因: -新发于异型增生粘膜(dysplastic urothelium) -手术不彻底 -癌细胞种植
American Joint Committee on Cancer 2002
存活率%
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
膀胱癌：存活率跟诊断 分级有关的5年存活率
局限性膀胱癌
局部转移
远程转移
概述


非肌层浸润性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75% 30-35%为Ta或Tis 25-30%为T1 肌层浸润性膀胱癌占30-35%（T2或T2以上）