脑血管痉挛专家共识

脑血管痉挛是广泛存在的吗？
蛛网膜下腔出血（SAH）
－ 自发性 aSAH
已公认
动脉瘤破裂
－ 创伤性 tSAH
其他原因
－ 开颅手术 （如颅内肿瘤手术、脑血管病手术、 颅脑创伤后手术） － 脑血管病介入治疗 介入治疗 开颅手术
CVS的发病机制多途径和复杂
造成早期痉挛的主要因素 物理刺激 血液对血 管壁的机 械性刺激 血块压 迫所致 管壁结 构破坏 颅内压 过高， 挤压血 管 血块 造成迟发痉挛的主要因素 生化刺激 氧合血红蛋 白氧化成高 铁血红蛋白， 并释放氧自 由基 各种血管活性 物质： 5-HT、儿茶酚 胺、血红蛋白、 花生四烯酸代 谢物
0 10 20
48.6 44.2 24
颅内肿瘤手术 颅内肿瘤手术
幕上脑内肿瘤手术
40 50 60 （％）
30
术后CVS发生率
（均经颅多普勒超声检测）
开颅术后约有1/4~1/2的患者会发生CVS 重视围术期CVS是降低颅内术后死亡率、改善预后的关键
丁育基等。中华外科杂志。1997，35（9）：522-526 许建强等。中华神经医学杂志。2004，3(6)：442-444 Hendawy M et al. Neurol Neurochir Pol. 2000;34(6Suppl):114-23.
SAH后CVS发生率高
80 SAH CVS 后 发 生 率 70 60 50 40 30
SAH致CVS后的高致死、致残率
70％
30％
永久性神经损伤
50％
康复
20
10 0
20-30％
17％
血管造影显 症状性CVS 示的CVS
其中1周内死亡率30％
Curr Opin Crit Care. 2003;9:113–119. Neurosurgery. 2003;53(1):123–135. Acta Neurochir (Wien). 2004 Nov;146(11):1177-83. Crit Care Nurs Q. 2005 Apr-Jun;28(2):122-34.
热点问题
关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用
关于药物剂量的中外之别
关于药物治疗的疗程
关于药物防治的安全性
关于3H治疗的争议
药物安全性是临床关注的重点问题之一
以临床常用的抗痉挛药物尼莫地平为例，其作用机制 主要通过阻断钙离子通道而扩张血管，从而发挥抗痉 挛作用
顾虑哪些问题？
关于药物治疗的疗程
关于药物防治的安全性
关于3H治疗的争议
CVS的发生具有一定的时程性
迟发性CVS多在SAH发生后3～5天 出现，7～10天达高峰，2～3周后逐步缓解
2006年《Neurosurg Rev》综述
“Duration of treatment with nimodipine originally was 21 days”
临床应用：逐渐增量 监测血压
在静脉使用尼莫地平注射液时，应通过逐渐增量并监测血压， 来尽量减少血压明显下降的不良反应
体重<70kg 0.5mg/h 1mg/h (5ml/h)
尼莫地平注射液持续静脉滴注
体重>70kg 1mg/h
2mg/h (10ml/h)
尼莫地平注射液持续静脉滴注
对再出血的影响
临床多年以来的顾虑： 扩血管药物尼莫地平会增加再出血的风险吗？ 尼膜同选择性扩张痉挛的血管，故会降低血管内压力 ，从而减小血管跨壁压梯度，会减少出血 尼膜同只能阻断功能良好的血管平滑肌细胞钙超载， 故不会扩张血管出血口的平滑肌细胞，因此不增加出 血口口径
只有大动脉会发生痉挛吗？
2003年《Neurosurgery》：证实微血管痉挛的存在 正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ）
•
•
可以定性和定量分析大脑皮层微循环
可研究术中大脑的微循环状态
微动脉多节段串珠状改变 在SAH早期，就有55.4%的患者已经发生了节段 性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1% ( 75.1 ± 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床 转归
机制推理是否能被临床循证所证实？
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277
再出血的风险会增加吗？
Cochrane循证医学中心最新分析（2007年7月）
如何从机制上解释不增加颅内压的原因？
物理刺激 生化因素 其他因素
说明书中的使用剂量
摘自尼膜同注射液说明书
体重低于70Kg或血压不稳的病人：起始剂量0.5mg/h；如 耐受性良好，血压无明显下降时，2小时后剂量可增至 1mg/h（2.4瓶）； 体重大于70Kg的病人：起始剂量1mg/h，2小时后如无不 适可增至2mg/h（4.8瓶）。
每日24-48mg 持续静脉滴注
而脑血管造影和TCD此时尚无法检测出来
SAH： 蛛网膜下腔出血 TCD：经颅多普勒超声
Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317
强调病因治疗 － 防重于治
动脉瘤破裂：
－ 尽早明确病因，采用开颅手术夹闭动脉瘤颈或者血管 内介入栓塞治疗动脉瘤
夹闭术 栓塞术
其他各类开颅手术及脑血管疾病介入治疗： － 尽可能减轻局部血管刺激和损伤，力求止血严密 尽快清除蛛网膜下腔血凝块和术中出血是防止CVS的重要措施 完全清除血块尚属不易，应配合使用其他防治措施
关于尼莫地平针剂的使用
关于药物剂量的中外差异
关于药物治疗的疗程
关于药物防治的安全性
关于3H治疗的争议
关于尼莫地平针剂的使用
尼莫地平
注射液
2006年FDA关于“尼莫地平的警告”
特指在美国上市的一种尼莫地平胶囊剂不能经消化道外给药 并非针对尼莫地平注射液
2007年《Neurosurgery》 前瞻性、开放、随机试验
Gensini GF, Zaninelli A, Bignamini AA, et al. Italian Guidelines for stroke Prevention and Management. 2005, March.
热点问题
关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用
关于药物剂量的中外差异
神经介入术后 CVS发生率
夹闭术
70 60
CVS发生率（％）
63
54 28 33
夹闭术 栓塞治疗
50 40 30 20 10 0 全部CVS 症状性CVS
栓塞术
CVS是血管内介入治疗的严重并发症，严重影响疗效和预后 Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86
Neurosurgery. 2004 Oct;55(4):779-86
说明书中的使用剂量
摘自尼膜同片剂说明书
片剂的抗痉挛剂量为：每次60mg（2片），每4 小时1次
日剂量：360mg
为何要持续静脉滴注？
尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除， 静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度
持续静脉滴注
血药浓度
为何要足量滴注？
尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效
首次探索在听神经瘤手术中预防性应用血管活性药物 的前瞻、开放、随机试验
Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.
开颅术前预防性应用尼莫地平注射液的效果
听神经瘤术前、术中、术后全程应用
预防性应用尼莫地平注射液的研究：
赋予神经外科抗痉挛治疗的几点启示
1. 开颅术前预防性应用尼莫地平注射液优于从术 中开始应用，可显著减轻术后神经功能的损伤
Neurosurg Rev. 2006; 29 (3): 179-193.
默克诊疗手册
世界上最广泛使用的医学参考书
“尼莫地平预防SAH后脑血管痉挛 的疗程为21天”
《Youmans Neurological Surgery》
全球权威的神经外科学大全《Youmans
Neurological Surgery》最新第5版中明确 指出: 尼莫地平用于防治SAH后脑血管痉挛的疗程为21天
预防性血管活性药物治疗对听神经瘤术后听神经和面神经功能的保护作 用：一项前瞻、开放、随机的初步研究
方法: 30例受试者在术前随机分组
- 组1（n=14）接受包括尼莫地平注射液(24-48mg/日)和羟乙基淀粉注射液的血 管活性药物预防性治疗，用药时间为术前1天至术后7天。
尼莫地平注射液的剂量：<70kg者为24mg/日；>70kg者为48mg/日 - 组2（n=16）未接受术前药物治疗。
2. 痉挛在手术中的发生不可忽视 3. 治疗痉挛早期阻断钙离子内流是治疗的关键 4. 国际研究对尼莫地平注射液的使用剂量达到足 量要求
尼莫地平注射液术前、术中、 术后应用提供全程保护
Neurosurgery. 2007; 61(1): 92-98.
意大利卒中防治指南
推荐应用口服或静脉尼莫地平治疗SAH后的脑血管痉挛
低血压？ 再出血？ 脑水肿？
对血压的影响
尼莫地平注射液(24-48mg/天） 对正常血压患者的外周血压及心率影响很小
血压mmHg 高血压病人，n=73 正常血压病人, n=292
心率 次/分
心率
基础值
天 在治疗过程中
P.V. Gueugnlsud. Nimodipine. 1991 Springer. Verlag
颅脑损伤后的CVS发生率
2005年《J Neurosurgery》 前瞻性研究，299例颅脑损伤患者
根据不同诊断标准的CVS发生率
45.2%的颅脑损伤患者至少符合CVS的一种诊断标准
J Neurosurg. 2005; 103(5): 812-824.
开颅术后的CVS发生率
丁育基等(1997) 许建强等(2004) Hendawk.baidu.comy M et al (2000)
强调血管、神经双重保护
物理刺激 生化因素
其他因素
细胞膜通透性改变
Ca 离子 异常内流
细胞内 Ca 库释放
钙超载
神经元内钙超载 —— 神经细胞死亡
平滑肌细胞钙超载 —— 血管收缩
钙超载不仅是血管痉挛的主要机制和最后通路 钙超载也是造成迟发性神经元死亡的主要原因和最后通路
热点问题
关于脑血管痉挛的病因
热点问题介绍及讨论
北京天坛医院
王硕
《共识》初稿讨论会－精彩片断回顾
热点问题介绍
关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用
关于药物剂量的中外差异
关于药物治疗的疗程
关于药物防治的安全性
关于3H治疗的争议
热点问题
关于脑血管痉挛的病因
关于尼莫地平针剂的使用 关于药物剂量的中外差异 关于药物治疗的疗程 关于药物防治的安全性 关于3H治疗的争议
血管炎性、免疫反应 其他 交感/副交感的平衡 脑血流自身调节 蛋白激酶C作用
导致血管壁收缩
Small and Large Vessel Vascular Supply
开颅手术很难避免损伤微血管
导致微血块残留于 血管外和脑实质中
Blood vessels in human brain. A plastic emulsion was injected into brain vessels and brain tissue was dissolved. Zlokovic & Apuzzo: Neurosurgery 43(4):877-878, 1998.
片剂日剂量360mg × 生物利用度15.9% ≈
50mg/日
（与推荐的注射液剂量24-48mg/日相符合）
国际抗痉挛研究中的剂量
国际抗痉挛研究均按说明书剂量应用 国际循证医学权威机构 Cochrane中心
《Neurosurgery》
热点问题
关于脑血管痉挛的病因 关于尼莫地平针剂的使用
关于药物剂量的中外之别
关于药物治疗的疗程
关于药物防治的安全性
关于3H治疗的争议
如何界定药物的规范化剂量？
全盘西化
OR
适当改良
尼莫地平防治脑血管痉挛的剂量
发挥抗痉挛作用的剂量是多少？(药品说明书) 国际抗痉挛研究中应用的剂量是多少？ 国人能接受的剂量？如何调整？
理论上应用的剂量？
实际能接受的剂量？
专家组调查问卷的结果
您认为脑血管痉挛会发生在以下哪些情况？
脑动脉瘤破裂
颅脑外伤后 颅内肿瘤手术 其他开颅手术 神经血管介入治疗 其他情况
100%
93.1% 72.4% 58.6% 93.1%
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
AVM、脑膜炎、偏头痛等
aSAH后的CVS发生率