小鼠白血病模型的建立与应用

小鼠白血病模型的建立与应用

孙轶然

【摘要】白血病是一种造血系统恶性增殖性疾病，小鼠白血病模型可以为研究白血病发病机制、相关诱发因素以及评价白血病治疗药物和方法提供帮助。本文综述了小鼠白血病模型的研究意义、分类、模型建立方法和模型的应用。

【关键词】白血病，小鼠，疾病模型，动物，活体动物光学成像

1、研究意义

1.1白血病的发病机制和分类白血病是一种造血组织的恶性增殖性疾病，患者的骨髓以及其他造血组织大量无核细胞出现无限增值，克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟能力而停滞在细胞发育的不同阶段。临床表现为骨髓、脾、肝等造血器官中的白血病细恶性增生肿大，并浸润到全身各组织脏器中，伴有不同程度的贫血、出血、感染发热以及骨骼疼痛。根据统计，白血病约占肿瘤总发病率的3%左右，是儿童和青年中最常见的一种恶性肿瘤[1]。白血病的发病率在世界各国中，欧洲和北美发病率最高，其死亡率为3.2~7.4/10万人口。亚洲和南美洲发病率较低，死亡率为

2.8~4.5/10万人口。白血病根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。急性和慢性白血病又可根据白血病细胞系列归属各自分为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞性白血病（CML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）[1]。其中淋巴细胞恶性增值引发的癌症又称为淋巴癌，可以分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。在过去几十年里，非霍奇金金淋巴瘤（NHL）的发病率和死亡率呈上升趋势，在美国NHL占癌症发病率的4％。

1.2小鼠白血病模型的研究意义近几年来，癌症的实验动物学模型研究取得了长足进展。针对各种不同癌症的动物模型被研究人员不断地建立出来，这些癌症动物模型能够帮助人们研究癌症的生物学性质、生化免疫学特征、病理生理状态变化、发病机制，特别是抗肿瘤药的研究包括肿瘤的放射敏感性研究和抗肿瘤药、

抗化学致癌剂体内试验等。小鼠属哺乳纲-啮齿目-鼠科动物，在遗传学与造血系统等方面和人类十分相似，人类血液系统的髓系、淋巴系等恶性肿瘤均可在小鼠身上获得相应的模型供研究；小鼠易饲养，用近交系小鼠做实验，其遗传背景均一致，实验结果可比性强，实验所需时间短，可进行动态性和前瞻性研究[2]。在众多癌症的动物模型中，小鼠模型的种类最多，应用范围也最广。综上所述，小鼠是白血病研究的理想动物模型，建立各种不同种类的小鼠白血病模型对研究白血病发病机制和白血病治疗药物和方案很有意义。

2、小鼠白血病模型的分类

2.1按建立方法分类按照小鼠白血病模型的建立方法，可以将其分大致为：2.1.1 自发模型指不对小鼠进行任何的人为致白血病因素的接触，而在小鼠自然生长过程中发生白血病，或由于基因突变的异常表达通过定向培育而保留下来的疾病模型。小鼠自发的肿瘤一般比科研人员通过实验方法诱发的肿瘤更有利于将实验结果推及到人体，且在遗传因素对肿瘤发生的影响、以及统计分析环境和其他因素对肿瘤发生的研究方面有很大意义。但是该类方法也存在肿瘤的发生情况参差不齐，不可能在短时间内获得大量肿瘤学材料，观察时间可能较长，实验耗费较大等缺陷[3]。

2.1.2诱发模型指研究者通过使用理化和生物因素作用于小鼠而人为造成白血病的疾病模型，如病毒、化学致癌剂、放射线均可诱发白血病。诱发性动物模型制作方法简便，重复性好，在短时间内可诱导出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使的疾病模型适合研究目的需要，因而在白血病研究中最为常用，广泛用于药物筛选、毒理、传染病、肿瘤、病理机制的研究[3]。但该模型又有一定的局限性，因为是通过人为限定方式而产生的，多数情况下与临床所见自然发生的疾病有一定差异，且目前还不能用人工诱发的方法复制所有种类的癌症[4]。

2.1.3同种、异种移植模型这类模型统称为移植性小鼠白血病模型。是指来同种动物或异种动物和人体的白血病细胞，如外周血、脾、骨髓等，移植给同基因或同种动物的皮下、腹腔、静脉或脑组织等而建立起来的白血病细胞动物模型。使用可移植性白血病细胞株在建立白血病动物模型的优点是可供选择使用的细

胞系或细胞株多，许多细胞系在世界范围分布广泛。这些细胞的生物学特性已经比较明确，一般都有明确的背景资料，使一群动物同时接种同样量的瘤细胞，生长速率一致，个体差异较小，成活率接近100%，易于对照观察[5]。缺点是由于一些被广泛使用的可移植性白血病细胞系，长期在不同单位和经不同条件下体内、外培养传代，随着时间的推移，细胞系的特性可能已发生变化，这些变化对于实验的准确性和可比性将产生影响[6]。

2.1.4转基因和基因敲除模型统称为基因修饰小鼠白血病模型。转基因动物模型指将外源基因导人小鼠受精卵，产生携带外源基因能通过生殖细胞将外源基因传递给后代的小鼠品系；基因敲除小鼠模型指利用外源DNA与受体细胞染色体DNA上的同源序列之间发生重组，使之整合到预定位点上，并替代原有基因，从而改变小鼠细胞遗传性获得的白血病小鼠模型。

2.2建立模型所用小鼠品系目前常用于建立白血病小鼠模型的小鼠可分为有近交系和突变系小鼠。

2.2.1 近交系小鼠可用于建立白血病小鼠模型的小鼠品系主要包括BALB/c小鼠、C57BL小鼠、AKR小鼠、C58小鼠、L615小鼠等。其中BALB/c小鼠的白血病发病率较高，对辐射很敏感；C57B小鼠对白血病因子较敏感和放射线很敏感，但对化学致癌物诱导作用敏感度较低，C3H、C57BR和C57BL等近交系小鼠对全身X射线照射非常敏感；AKR小鼠和C58小鼠是良好的自发性白血病模型用小鼠；L615品系小鼠，在其基础上培育出的多种品系小鼠，被广泛用于抗白血病药物的筛选以及白血病免疫与机理的研究中。

2.2.2 突变系小鼠可用于建立白血病小鼠模型的小鼠品系主要包括nude小鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠和NOD/SCID IL-2 Rgamma(nul1)小鼠等。nude小鼠即裸鼠，主要表现为无毛以及缺乏正常胸腺，无胸腺裸体鼠是研究胸腺功能最适宜的天然动物模型，它的发现为肿瘤学等的研究提供了难得的模型；SCID小鼠即重度联合免疫缺陷小鼠，小鼠被毛白色，体重正常，但胸腺、脾、淋巴结的重量仅为正常的30％以下，其体内T和B淋巴细胞联合缺陷，是建立急性淋巴细胞白血病（ALL）的有效模型；NOD/SCID小鼠即非肥胖糖尿病型重症联合免疫缺陷小鼠，是SCID小鼠与糖尿病小鼠的杂交产物，不仅有SCID小鼠的重排缺陷还缺乏功能性NK细胞及循环补体，抗原呈递细胞分化及功能不良，并且不发生