非临床药代动力学
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• 多次给药试验时, 一般可选用一个剂量 (有效剂量)。 根据单次给药药代试验结 果 数据求,得确的定消药除物半剂衰量期、(给t1/药2)并间参隔考和药给效药天学 数。
• ¶ 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是 评价药物制剂特性和质量的重要依据；
• ¶ 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究 给药方案提供有关信息
• ¶ 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计 提供结构与动力学关系的信息
研究的六项基 本 原 则
非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： • （一）试验目的明确 • （二）分析方法可靠 • （三）试验设计合理 • （四）所得参数全面，满足评价要求 • （五）对试验结果进行综合分析与评价 • （六）具体问题具体分析
3 剂量选择
• 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂 量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、 小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。
• 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的 动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结 果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现， 并为新药的进一步开发和研究提供信息。
非临床药代动力学研究的 实验设计与评价
Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs
新药发现、开发的风险 及淘汰过程的残酷性
• 目前新药淘汰的分类 • 疗效 （10-20%） • 毒性 （30-40%） • 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 • 商业因素 （<10%）
• 胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作 胆管插管引流，待动物清醒后给药，并 以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行 药物测定。
5 药物与血浆蛋白的结合
• 研究药物与血浆蛋白结合试验可采用多 种方法，如平衡透析法、超过滤法、分 配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等。
• 根据药物的理化性质及试验室条件，可 选择使用一种方法进行至少3个浓度（包 括有效浓度）的血浆蛋白结合试验
2 药物的吸收
• 对于经口给药的新药，应进行整体动物验， 尽可能同时进行血管内给药的试验，提供绝对 生物利用度。
• 如有必要，可进行体外吸收模型、在体或离 体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性。
• 对于其它血管外给药的药物及某些改变剂型 的药物，应根据立题目的，尽可能提供绝对生 物利用度。
3 药物的分布
• 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一 致。
• 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从 同一动物多次采样。
• 创新药应选用两种或两种以上的动物，其 中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物 （如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物， 可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。
• 经口给药不宜选用兔等食草类动物。
• 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一 个剂量（一般有效剂量）给药后，至少测定药物在 心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、 骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分 布组织。
• 特别注意药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官， 以及在药效或毒性靶器官的分布（如对造血系统有 影响的药物，应考察在骨髓的分布）。参考血药浓 度-时间曲线的变化趋势，选择至少3个时间点分别 代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。
• 在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝 微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。
• 药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药 后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞 （最好是人肝细胞）P450酶活性的变化，以了 解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。
8 药代动力学与毒代动力学
• 毒代动力学研究通常结合毒性研究进行， 将获得的药代动力学资料作为毒性研究 的组成部分，以评价全身暴露的结果
• 如果II期临床研究提示其在有效性和安 全性方面有开发前景，在申报生产前进 一步研究并阐明主要代谢产物的可能代 谢途径、结构及代谢酶。
• 当多种迹象提示可能存在有较强活性的 代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物 的研究，以确定开展代谢产物动力学试 验的必要性。
7 对药物代谢酶活性的影响
• 对于创新药，应观察药物对药物代谢酶，特别 是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。
• 药代动力学和毒代动力学研究的目的不 同，但两者又是相互联系的，其分析方 法是相同的，技术可以共享或相互借鉴
• 药物组织分布研究结果可为评价药物毒 性靶器官提供依据
• 生物转化研究所提供的代谢产物资料有 助于判断可能引起毒性反应的成分和毒 代动力学研究应检测的成分
9 关于多次给药的药代研究
• 对于临床需长期给药且有蓄积倾向的药 物，应考虑进行多次给药的药代动力学 研究。
• 粪样品晾干后称重（不同动物粪便干湿不同）， 按一定比例制成匀浆，记录总体积，取部分样 品进行药物含量测定。
• 计算药物经此途径排泄的速率及排泄量，直至 收集到的样品测定不到药物为止。
• 每个时间点至少有5只动物的试验数据。
• 应采取给药前尿及粪样，并参考预试验 的结果，设计给药后收集样品的时间点， 包括药物从尿或粪中开始排泄、排泄高 峰及排泄基本结束的全过程。
采样点的确定
‣ 给药前需要采血作为空白样品。
‣ 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采 样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相 （或峰浓度附近）和消除相。
‣ 一般在吸收相至少需要2~3个采样点，平衡相 在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要 4~6个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免 第一个点是Cmax。
研究目的
• 非临床药代动力学研究是通过动物体内、 外和人体外的研究方法，揭示新药在体 内的动态变化规律
• 获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和 特点
• ¶ 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢 物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、 决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药 物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据
受试动物数 ‣ 以血药浓度-时间曲线的每个时间点有不少于5个
数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次 取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓 度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体 差异对试验结果的影响。 ‣ 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在 明显的性别差异，应增加动物数以便认识试验药 物的药代动力学的性别差异。 ‣ 对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性 别。
• 若某组织的药物浓度较高，应增加观测点，进一步 研究该组织中药物消除的情况。每个时间点，至少 应有5个动物的数据。
• 做组织分布试验，必须注意取样的代表 性和一致性。
4 药物的排泄
• 尿和粪的药物排泄：一般采用小鼠或大鼠，将 动物放入代谢笼内，选定一个有效剂量给药后， 按一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品， 测定药物浓度。
4 给药途径
• 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用 药一致。
研究 项目内容
• 1 血药浓度-时间曲线 • 2 药物的吸收 • 3 药物的分布 • 4 药物的排泄 • 5 药物与血浆蛋白的结合 • 6 药物的生物转化 • 7 对药物代谢酶活性的影响 • 8 药代动力学与毒代动力学
1 血药浓度-时间曲线
‣ 整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或 持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。
‣ 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择 2~3只动物进行预试验。
药代动力学参数的估算
‣ 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间 数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受 试药物的主要药代动力学参数。
V‣ d静（脉表注观射分给布药容，积应）提、供AtU1/C2（（消血除药半浓衰度期-时）间、曲 线下面积）、CL或CL/f（清除率）等参数值；
‣ 血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供 Cmax和Tmax等参数，以反映药物吸收的规律。
A有‣ U提意C供义(0-一∞。)等些，统对计于矩药参物数药，代如动:M力R学T、特A征U的C描(0-t述)和也
试验设计的四点总体要求
1 试验药品 • 应提供受试药物的名称、剂型、批号、
来源、纯度 • 保存条件及配制方法 • 使用的受试药物及剂型应尽量与药效
学或毒理学研究使用的一致 • 研制单位应提供质检报告
2 试验动物
一般采用成年和健康的动物。常用动物种属 有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 选择动物的原则如下:
6 药物的生物转化
• 对于新药，尚需了解在体内的生物转化情况， 包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的 代谢酶。
• 对于新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活 性代谢物结构确证外, 尚应对原药和活性代谢 物进行系统的药代动力学研究。
• 而对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形药 排泄<50%)，生物转化研究则可分为两个阶段： 临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方 法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱质谱联用等方法初步推测其结构。
• 每个浓度至少重复试验三次，以了解药 物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。
• 一般情况下，只有游离型药物才能通过脂 膜向组织扩散，被肾小管滤过或被肝脏代 谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药 物分布与消除的动力学过程并降低药物在 靶部位的作用强度。
• 建议根据药理毒理研究所采用的动物种属， 进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验， 以预测和解释动物与人在药效和毒性反应 方面的相关性。
• ¶ 在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是 评价药物制剂特性和质量的重要依据；
• ¶ 在药物临床研究中，为设计和优化临床研究 给药方案提供有关信息
• ¶ 在药物设计研究中，为药物结构改造和设计 提供结构与动力学关系的信息
研究的六项基 本 原 则
非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： • （一）试验目的明确 • （二）分析方法可靠 • （三）试验设计合理 • （四）所得参数全面，满足评价要求 • （五）对试验结果进行综合分析与评价 • （六）具体问题具体分析
3 剂量选择
• 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂 量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、 小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。
• 主要考察在所试剂量范围内，药物的体内的 动力学过程是属于线性还是非线性，以所得结 果有利于解释药效学和毒理学研究中的发现， 并为新药的进一步开发和研究提供信息。
非临床药代动力学研究的 实验设计与评价
Test design and evaluation of non-clinical pharmacokinetics for new drugs
新药发现、开发的风险 及淘汰过程的残酷性
• 目前新药淘汰的分类 • 疗效 （10-20%） • 毒性 （30-40%） • 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 • 商业因素 （<10%）
• 胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作 胆管插管引流，待动物清醒后给药，并 以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行 药物测定。
5 药物与血浆蛋白的结合
• 研究药物与血浆蛋白结合试验可采用多 种方法，如平衡透析法、超过滤法、分 配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等。
• 根据药物的理化性质及试验室条件，可 选择使用一种方法进行至少3个浓度（包 括有效浓度）的血浆蛋白结合试验
2 药物的吸收
• 对于经口给药的新药，应进行整体动物验， 尽可能同时进行血管内给药的试验，提供绝对 生物利用度。
• 如有必要，可进行体外吸收模型、在体或离 体肠道吸收试验以阐述药物吸收特性。
• 对于其它血管外给药的药物及某些改变剂型 的药物，应根据立题目的，尽可能提供绝对生 物利用度。
3 药物的分布
• 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一 致。
• 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从 同一动物多次采样。
• 创新药应选用两种或两种以上的动物，其 中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物 （如犬、小型猪或猴等）。其它类型的药物， 可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。
• 经口给药不宜选用兔等食草类动物。
• 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一 个剂量（一般有效剂量）给药后，至少测定药物在 心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、 骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分 布组织。
• 特别注意药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官， 以及在药效或毒性靶器官的分布（如对造血系统有 影响的药物，应考察在骨髓的分布）。参考血药浓 度-时间曲线的变化趋势，选择至少3个时间点分别 代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。
• 在临床前阶段可以用底物法观察对动物和人肝 微粒体P450酶的抑制作用，比较种属差异。
• 药物对酶的诱导作用可观察整体动物多次给药 后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞 （最好是人肝细胞）P450酶活性的变化，以了 解该药物是否存在潜在的代谢性相互作用。
8 药代动力学与毒代动力学
• 毒代动力学研究通常结合毒性研究进行， 将获得的药代动力学资料作为毒性研究 的组成部分，以评价全身暴露的结果
• 如果II期临床研究提示其在有效性和安 全性方面有开发前景，在申报生产前进 一步研究并阐明主要代谢产物的可能代 谢途径、结构及代谢酶。
• 当多种迹象提示可能存在有较强活性的 代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物 的研究，以确定开展代谢产物动力学试 验的必要性。
7 对药物代谢酶活性的影响
• 对于创新药，应观察药物对药物代谢酶，特别 是细胞色素P450同工酶的诱导或抑制作用。
• 药代动力学和毒代动力学研究的目的不 同，但两者又是相互联系的，其分析方 法是相同的，技术可以共享或相互借鉴
• 药物组织分布研究结果可为评价药物毒 性靶器官提供依据
• 生物转化研究所提供的代谢产物资料有 助于判断可能引起毒性反应的成分和毒 代动力学研究应检测的成分
9 关于多次给药的药代研究
• 对于临床需长期给药且有蓄积倾向的药 物，应考虑进行多次给药的药代动力学 研究。
• 粪样品晾干后称重（不同动物粪便干湿不同）， 按一定比例制成匀浆，记录总体积，取部分样 品进行药物含量测定。
• 计算药物经此途径排泄的速率及排泄量，直至 收集到的样品测定不到药物为止。
• 每个时间点至少有5只动物的试验数据。
• 应采取给药前尿及粪样，并参考预试验 的结果，设计给药后收集样品的时间点， 包括药物从尿或粪中开始排泄、排泄高 峰及排泄基本结束的全过程。
采样点的确定
‣ 给药前需要采血作为空白样品。
‣ 给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采 样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相 （或峰浓度附近）和消除相。
‣ 一般在吸收相至少需要2~3个采样点，平衡相 在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要 4~6个采样点。对于吸收快的药物，应尽量避免 第一个点是Cmax。
研究目的
• 非临床药代动力学研究是通过动物体内、 外和人体外的研究方法，揭示新药在体 内的动态变化规律
• 获得新药的基本药代动力学参数, 阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和 特点
• ¶ 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢 物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、 决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药 物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据
受试动物数 ‣ 以血药浓度-时间曲线的每个时间点有不少于5个
数据为限计算所需动物数。最好从同一动物多次 取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓 度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体 差异对试验结果的影响。 ‣ 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在 明显的性别差异，应增加动物数以便认识试验药 物的药代动力学的性别差异。 ‣ 对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性 别。
• 若某组织的药物浓度较高，应增加观测点，进一步 研究该组织中药物消除的情况。每个时间点，至少 应有5个动物的数据。
• 做组织分布试验，必须注意取样的代表 性和一致性。
4 药物的排泄
• 尿和粪的药物排泄：一般采用小鼠或大鼠，将 动物放入代谢笼内，选定一个有效剂量给药后， 按一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品， 测定药物浓度。
4 给药途径
• 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用 药一致。
研究 项目内容
• 1 血药浓度-时间曲线 • 2 药物的吸收 • 3 药物的分布 • 4 药物的排泄 • 5 药物与血浆蛋白的结合 • 6 药物的生物转化 • 7 对药物代谢酶活性的影响 • 8 药代动力学与毒代动力学
1 血药浓度-时间曲线
‣ 整个采样时间至少应持续到3~5个半衰期，或 持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。
‣ 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择 2~3只动物进行预试验。
药代动力学参数的估算
‣ 将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间 数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受 试药物的主要药代动力学参数。
V‣ d静（脉表注观射分给布药容，积应）提、供AtU1/C2（（消血除药半浓衰度期-时）间、曲 线下面积）、CL或CL/f（清除率）等参数值；
‣ 血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供 Cmax和Tmax等参数，以反映药物吸收的规律。
A有‣ U提意C供义(0-一∞。)等些，统对计于矩药参物数药，代如动:M力R学T、特A征U的C描(0-t述)和也
试验设计的四点总体要求
1 试验药品 • 应提供受试药物的名称、剂型、批号、
来源、纯度 • 保存条件及配制方法 • 使用的受试药物及剂型应尽量与药效
学或毒理学研究使用的一致 • 研制单位应提供质检报告
2 试验动物
一般采用成年和健康的动物。常用动物种属 有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 选择动物的原则如下:
6 药物的生物转化
• 对于新药，尚需了解在体内的生物转化情况， 包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的 代谢酶。
• 对于新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活 性代谢物结构确证外, 尚应对原药和活性代谢 物进行系统的药代动力学研究。
• 而对主要在体内以代谢消除为主的药物(原形药 排泄<50%)，生物转化研究则可分为两个阶段： 临床前可先采用色谱方法或放射性核素标记方 法分析和分离可能存在的代谢产物，并用色谱质谱联用等方法初步推测其结构。
• 每个浓度至少重复试验三次，以了解药 物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。
• 一般情况下，只有游离型药物才能通过脂 膜向组织扩散，被肾小管滤过或被肝脏代 谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响药 物分布与消除的动力学过程并降低药物在 靶部位的作用强度。
• 建议根据药理毒理研究所采用的动物种属， 进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验， 以预测和解释动物与人在药效和毒性反应 方面的相关性。