遗传药理学及临床合理用药
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传学基础； ➢ 遗传病的药物和基因治疗。
2020/6/28
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遗传药理学的一些基本概念
➢ 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA， DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
➢ 正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体 (autosome)，一对性染色体(sex chromosome)。
➢ 储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同 源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因 (allele)。
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➢ 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征， 例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
➢ 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这 是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的 可见性状。
➢ 在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后 再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如CYP2D6*6A 。
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细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
➢ CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、 醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。
14
➢ 是一类Fra Baidu bibliotek铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参 与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的 外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。
➢ 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系， 即CYP1，CYP2和 CYP3系。
➢ 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种 族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
第十一章 遗传药理学及临床合理用药
2020/6/28
了解： 遗传药理学的基本概念 特殊遗传药理学性疾病
熟悉与掌握： 遗传药理学的研究内容 药物应用出现个体差异与群体差异的原因 药物反应和代谢的种族差异
1
➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD） 缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓
➢许度多降病低人有口关服。异第烟一肼节发生概外周述神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如 异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药 物的不良反应。 ➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增 强并延长的缘故。
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遗传药理学(Pharmacogenetics)
展非常迅速。
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➢ 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
➢ 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的实施。
➢ 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
➢ 主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
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遗传药理学的发展史
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
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细胞色素P450(CYP450)酶
血红素蛋 白（P450）
CYP450
黄素蛋白
（NADPH细胞色素C 还原酶）
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磷脂（磷 脂酰胆碱）
➢ 1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的 特异质反应与遗传缺陷有关。
➢ 1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学” 一词。
➢ 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。
➢ 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理 学”专题技术报告。
➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
➢ HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一 是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是 遗传药理学。
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遗传药理学的研究范围
➢ 遗传变异对药物反应的影响； ➢ 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代
动力学和药效动力学的影响； ➢ 对药物有无遗传性异常反应的预测； ➢ 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗
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临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
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小结
以药物效应及安全性为目标。
研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。
研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。
研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
➢ 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
➢ 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
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遗传药理学的研究方法
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
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第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代
谢的影响
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药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响
➢ 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。
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➢ 根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的 P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为 CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2；
➢ 氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加 一大写字母，如CYP2D；
➢ 每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
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遗传药理学的一些基本概念
➢ 遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA， DNA是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。
➢ 正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体 (autosome)，一对性染色体(sex chromosome)。
➢ 储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同 源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因 (allele)。
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➢ 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征， 例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
➢ 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这 是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的 可见性状。
➢ 在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后 再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如CYP2D6*6A 。
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细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
➢ CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、 醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢。
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➢ 是一类Fra Baidu bibliotek铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参 与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的 外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。
➢ 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系， 即CYP1，CYP2和 CYP3系。
➢ 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种 族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
第十一章 遗传药理学及临床合理用药
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了解： 遗传药理学的基本概念 特殊遗传药理学性疾病
熟悉与掌握： 遗传药理学的研究内容 药物应用出现个体差异与群体差异的原因 药物反应和代谢的种族差异
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➢“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见?
这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD） 缺乏导致对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓
➢许度多降病低人有口关服。异第烟一肼节发生概外周述神经炎?
现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如 异烟肼、普鲁卡因胺和苯肼哒嗪等氧化性药 物的不良反应。 ➢对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）?
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增 强并延长的缘故。
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遗传药理学(Pharmacogenetics)
展非常迅速。
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➢ 细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
➢ 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的实施。
➢ 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
➢ 主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
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遗传药理学的发展史
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
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细胞色素P450(CYP450)酶
血红素蛋 白（P450）
CYP450
黄素蛋白
（NADPH细胞色素C 还原酶）
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磷脂（磷 脂酰胆碱）
➢ 1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的 特异质反应与遗传缺陷有关。
➢ 1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学” 一词。
➢ 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。
➢ 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理 学”专题技术报告。
➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
➢ HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一 是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是 遗传药理学。
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遗传药理学的研究范围
➢ 遗传变异对药物反应的影响； ➢ 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代
动力学和药效动力学的影响； ➢ 对药物有无遗传性异常反应的预测； ➢ 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗
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临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
10
小结
以药物效应及安全性为目标。
研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。
研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。
研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
➢ 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
➢ 单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
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遗传药理学的研究方法
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
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第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代
谢的影响
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药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响
➢ 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。
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➢ 根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的 P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为 CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2；
➢ 氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加 一大写字母，如CYP2D；
➢ 每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。