计算机辅助药物设计
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分子对接虚拟筛选(molecular docking virtual screening )
重新配体设计原理
针对受体的活性位点，设计合适的官能基团构型及构象而与受体表面产生 相互作用，进而搜寻吻合的结构。实现重新配体设计的方法，需要首先对受体 进行活性位点分析（active site analysis,ASA) ASA：对受体的活性部位特性进行分析，计算出活性位点各结合点的理化特性， 以确定与结合位点相匹配、互补的结构。该方法可以用来探测与生物大分子的 活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
第三步:生成负模。 (1)生成靶蛋白的分子表面。 (2)生成负模。 (3)选择一簇负模进行分子对接计算。 第四步:生成栅格。 (1)在活性位点周围生成一个盒子。 (2)生成栅格。 第五步:分子对接。
(3)使用Dock Prep tool将受体部分的参数补全; (4)选择加氢算法，对受体结构加氢并优化氢的坐标和选择氨基酸残基质子化的 状态; (5)将受体文件存为mo12格式; (6)删除受体文件中所有的氢，并将重原子存储为pdb格式的文件。
第二步:准备配体文件。 具体步骤如下: (1)在Chimera中打开受体pdb文件; (2)选择并删除文件中除了配体之外所有的信息; (3)删除两个配体分子中的任意一个留下另一个; (4)给配体加氢; (5)给体系加电荷，方法:用Chimera Add Charge tool来给体系加电荷。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计的概念 药物设计的理论基础 结合自由能的计算 基于受体的药物设计
计算机辅助药物设计的概念
计算机辅助药物设计方法(computer-aided drug design， CADD)是药物 分子设计的基础，是新药研究的工具，它是依据生物化学、酶学、分子生物学 以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受 体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或天然产 物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
(1)静电作用：离子键、离子-偶极键、偶极-偶极相互作用 (2)范德华力 (3)疏水作用 (4)氢键 (5)电荷转移作用 (6)鳌合作用
理论计算方法
1.量子化学（薛定谔方程） 常用的量化方法：双原子微分重叠法（MNDO)和用定域轨道微扰构型相互作用 法（PCILO)。 2.分子力学 （经典牛顿力学） 核心：构筑力场，把分子处理成为一套由经典力学势能函数支配的原子的排列。 力场软件：AMBER,CHARMm,OPLS,可计算分子量较大的生物大分子如蛋白质和 核酸等，精度高。ECEPP为计算多肽和蛋白质的力场。
重新配体设计方法分类
1.碎片生长法 以一个碎片(可以是受点上指定的原子也可是分子碎片)为起点，然后根据
作用能量的大小一个一个碎片逐步生长得到一个完整的配体分子的方法。
重新配体设计方法分类
2.碎片连接法 将与受体活性位点有较好作用的
基团用连接基团连接起来。
碎片连接法设计示意图
重新配体设计
常用软件 LUDI、LigBuilder、Leapforg、GROW、SPROUT 活性位点分析软件 GRID、MCSS、GREEN、HINT
基于受体的药物设计
基于受体的药物设计(receptor-based drug design)：以药物作用的对象一一 靶标大分子的三维结构为基础，研究小分子与靶标分子的相互作用，设计出从 空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子"结合口袋"( binding pocket) 相匹配的药物分子。 设计方法：重新配体设计（de novo ligand design)
受体与配体
受体(receptor)：是一种客观存在的生物大分子(蛋白质、肤类)，是细胞表面或 亚细胞组分中的一种天然分子，可以识别并特异性地与具有生物活性的化学信 号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定 的生物学效 。
配体（ligand）是能够与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子 化合物，配体有内源(如激素、神经递质、细胞因子等)和外源(如药物分子等)之 分。
核心问题
如何找到最佳的结合位点
如何评价对接分子之间的结合强度
分子对接虚拟筛选
分子对接种类
刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适 合考察的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。
半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的 构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
(2)基于配体(小分子)的药物分子设计方法(ligand-based drug design)，也称为间 接性药物设计方法。这类方法经常应用于缺乏受体结构的情况。这一方法主要 包括定量构效关系方法和药效团模型方法。
基于受体/配体结构的药物设计流程图
基于受体结构的药物设计
基于配体结构的药物设计
药物设计的理论基础
柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。 一般用于精确考虑分子间的识别情况。
分子对接虚拟筛选
分子对接种类
刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适 合考察的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。
半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的 构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
分子对接虚拟筛选
分子对接：是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程。
分子对接虚拟筛选：首先要建立大量化合物(如几十至上百万个化合物)的三 维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行"对接"(docking)，通过 不断优化小分子化合物的位置取向(orientation)以及分子内部柔性键的二面角 (构象)，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及 结合能。
理论计算方法 3.分子动力学（牛顿力学）
分子动力学模拟过程示意图
常用的分子动力学方法 ➢ 模拟退火算法 ➢ 蒙特卡洛方法
结合自由能的计算
许多药物和其他的生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用 表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能评价是基于结构的计算机辅助药 物分子设计的核心问题。 常用方法： 自由能微扰/热力学积分方法 线性相互作用能方法 打分函数
分子对接虚拟筛选
分子对接过程中的优化方法 MonteCarlo方法、模拟退火方法以及遗传算法等 分子对接软件 DOCK、AUTODOCK、FlexX以及 Affinity等
DOCK具体操作步骤简介
第一步:准备受体文件。 (1)在Chimera里打开受体pdb文件；
(2)从复合物中选上配体并删除；
柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。 一般用于精确考虑分子间的识别情况。
分子对接虚Байду номын сангаас筛选
软对接是指在分子对接过程中只考虑配体分子的六个自由度 （ 三个平动自 由度和三个转动）自由度,并使用从基于分子力场的评分函数衍生出来的一种" 软"评分函数来衡量受体和配体之间相互作用的好坏。步骤如下: (1)把两个分子中的大分子作为目标分子，小分子作为探针分子，分别产生目标 分子探针分子的溶剂可及表面。 (2)计算目标分子和探针分子的坐标重心，把目标分子坐标重心作为坐标系零点。 (3)探针分子从转动和平动六个自由度去对接目标分子，并对每种结合情况进行 评估。 (4)采用各种优化方法来优化分子对接的过程，得到最佳的分子对接模式。 (5)对于优化得到的结果，保留表面匹配最佳的且在空间上具有较大差别的构象。
药物设计的理论基础
受体的主要特性： （1）受体与配体结合的特异性。 （2）高度的亲和力。 （3）受体与配体结合的饱和性。 受体的主要类型： 离子通道受体 、G-蛋白偶联受体 、跨膜激酶活性受体 、细胞内受体
药物设计的理论基础
药物受体的相互作用学说: 占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说 药物-受体相互作用力类型: 1)共价键(成键作用)：具有一定的大小和方向，是邮寄分子之间最强的作用力。 2)非共价键(非键缔合作用) ：决定生物大分子和分子复合物的高级结构，在分 子识别中起着关键作用。包括以下类型:
计算机辅助药物设计方法分类
(1)基于受体结构的药物分子设计方法(receptor-based drug design)，也称为直接 性药物设计方法。其前提条件是受体的三维结构为己知，或者可以通过同源建 模(homology modeling)的方法得到。常用的方法是分子对接虚拟筛选和重新配 体设计。
重新配体设计原理
针对受体的活性位点，设计合适的官能基团构型及构象而与受体表面产生 相互作用，进而搜寻吻合的结构。实现重新配体设计的方法，需要首先对受体 进行活性位点分析（active site analysis,ASA) ASA：对受体的活性部位特性进行分析，计算出活性位点各结合点的理化特性， 以确定与结合位点相匹配、互补的结构。该方法可以用来探测与生物大分子的 活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
第三步:生成负模。 (1)生成靶蛋白的分子表面。 (2)生成负模。 (3)选择一簇负模进行分子对接计算。 第四步:生成栅格。 (1)在活性位点周围生成一个盒子。 (2)生成栅格。 第五步:分子对接。
(3)使用Dock Prep tool将受体部分的参数补全; (4)选择加氢算法，对受体结构加氢并优化氢的坐标和选择氨基酸残基质子化的 状态; (5)将受体文件存为mo12格式; (6)删除受体文件中所有的氢，并将重原子存储为pdb格式的文件。
第二步:准备配体文件。 具体步骤如下: (1)在Chimera中打开受体pdb文件; (2)选择并删除文件中除了配体之外所有的信息; (3)删除两个配体分子中的任意一个留下另一个; (4)给配体加氢; (5)给体系加电荷，方法:用Chimera Add Charge tool来给体系加电荷。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计的概念 药物设计的理论基础 结合自由能的计算 基于受体的药物设计
计算机辅助药物设计的概念
计算机辅助药物设计方法(computer-aided drug design， CADD)是药物 分子设计的基础，是新药研究的工具，它是依据生物化学、酶学、分子生物学 以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受 体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或天然产 物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
(1)静电作用：离子键、离子-偶极键、偶极-偶极相互作用 (2)范德华力 (3)疏水作用 (4)氢键 (5)电荷转移作用 (6)鳌合作用
理论计算方法
1.量子化学（薛定谔方程） 常用的量化方法：双原子微分重叠法（MNDO)和用定域轨道微扰构型相互作用 法（PCILO)。 2.分子力学 （经典牛顿力学） 核心：构筑力场，把分子处理成为一套由经典力学势能函数支配的原子的排列。 力场软件：AMBER,CHARMm,OPLS,可计算分子量较大的生物大分子如蛋白质和 核酸等，精度高。ECEPP为计算多肽和蛋白质的力场。
重新配体设计方法分类
1.碎片生长法 以一个碎片(可以是受点上指定的原子也可是分子碎片)为起点，然后根据
作用能量的大小一个一个碎片逐步生长得到一个完整的配体分子的方法。
重新配体设计方法分类
2.碎片连接法 将与受体活性位点有较好作用的
基团用连接基团连接起来。
碎片连接法设计示意图
重新配体设计
常用软件 LUDI、LigBuilder、Leapforg、GROW、SPROUT 活性位点分析软件 GRID、MCSS、GREEN、HINT
基于受体的药物设计
基于受体的药物设计(receptor-based drug design)：以药物作用的对象一一 靶标大分子的三维结构为基础，研究小分子与靶标分子的相互作用，设计出从 空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子"结合口袋"( binding pocket) 相匹配的药物分子。 设计方法：重新配体设计（de novo ligand design)
受体与配体
受体(receptor)：是一种客观存在的生物大分子(蛋白质、肤类)，是细胞表面或 亚细胞组分中的一种天然分子，可以识别并特异性地与具有生物活性的化学信 号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定 的生物学效 。
配体（ligand）是能够与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子 化合物，配体有内源(如激素、神经递质、细胞因子等)和外源(如药物分子等)之 分。
核心问题
如何找到最佳的结合位点
如何评价对接分子之间的结合强度
分子对接虚拟筛选
分子对接种类
刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适 合考察的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。
半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的 构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
(2)基于配体(小分子)的药物分子设计方法(ligand-based drug design)，也称为间 接性药物设计方法。这类方法经常应用于缺乏受体结构的情况。这一方法主要 包括定量构效关系方法和药效团模型方法。
基于受体/配体结构的药物设计流程图
基于受体结构的药物设计
基于配体结构的药物设计
药物设计的理论基础
柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。 一般用于精确考虑分子间的识别情况。
分子对接虚拟筛选
分子对接种类
刚性对接：指在对接过程中，研究体系(受体和配体)的构象不发生变化。适 合考察的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。
半柔性对接：指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。适合处理大分子和小分子间的对接，对接过程中，小分子的 构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
分子对接虚拟筛选
分子对接：是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程。
分子对接虚拟筛选：首先要建立大量化合物(如几十至上百万个化合物)的三 维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行"对接"(docking)，通过 不断优化小分子化合物的位置取向(orientation)以及分子内部柔性键的二面角 (构象)，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及 结合能。
理论计算方法 3.分子动力学（牛顿力学）
分子动力学模拟过程示意图
常用的分子动力学方法 ➢ 模拟退火算法 ➢ 蒙特卡洛方法
结合自由能的计算
许多药物和其他的生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用 表现出来的，所以受体和配体之间结合自由能评价是基于结构的计算机辅助药 物分子设计的核心问题。 常用方法： 自由能微扰/热力学积分方法 线性相互作用能方法 打分函数
分子对接虚拟筛选
分子对接过程中的优化方法 MonteCarlo方法、模拟退火方法以及遗传算法等 分子对接软件 DOCK、AUTODOCK、FlexX以及 Affinity等
DOCK具体操作步骤简介
第一步:准备受体文件。 (1)在Chimera里打开受体pdb文件；
(2)从复合物中选上配体并删除；
柔性对接：指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。 一般用于精确考虑分子间的识别情况。
分子对接虚Байду номын сангаас筛选
软对接是指在分子对接过程中只考虑配体分子的六个自由度 （ 三个平动自 由度和三个转动）自由度,并使用从基于分子力场的评分函数衍生出来的一种" 软"评分函数来衡量受体和配体之间相互作用的好坏。步骤如下: (1)把两个分子中的大分子作为目标分子，小分子作为探针分子，分别产生目标 分子探针分子的溶剂可及表面。 (2)计算目标分子和探针分子的坐标重心，把目标分子坐标重心作为坐标系零点。 (3)探针分子从转动和平动六个自由度去对接目标分子，并对每种结合情况进行 评估。 (4)采用各种优化方法来优化分子对接的过程，得到最佳的分子对接模式。 (5)对于优化得到的结果，保留表面匹配最佳的且在空间上具有较大差别的构象。
药物设计的理论基础
受体的主要特性： （1）受体与配体结合的特异性。 （2）高度的亲和力。 （3）受体与配体结合的饱和性。 受体的主要类型： 离子通道受体 、G-蛋白偶联受体 、跨膜激酶活性受体 、细胞内受体
药物设计的理论基础
药物受体的相互作用学说: 占领学说；速率学说；诱导契合学说；二态模型；钥匙锁学说 药物-受体相互作用力类型: 1)共价键(成键作用)：具有一定的大小和方向，是邮寄分子之间最强的作用力。 2)非共价键(非键缔合作用) ：决定生物大分子和分子复合物的高级结构，在分 子识别中起着关键作用。包括以下类型:
计算机辅助药物设计方法分类
(1)基于受体结构的药物分子设计方法(receptor-based drug design)，也称为直接 性药物设计方法。其前提条件是受体的三维结构为己知，或者可以通过同源建 模(homology modeling)的方法得到。常用的方法是分子对接虚拟筛选和重新配 体设计。