血友病诊治进展

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2013中国专家共识
血友病的预防治疗剂量
国际上：Malmo方案：每次25～40U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw
Utrecht方案：每次15～30U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw
血友病诊断与治疗中国专家共识（2013年版） 中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案： 血友病A型：FⅧ 10U/kg，biw 血友病B型：FIX 10U/kg，qw 国内目前的预防治疗剂量大部分为10U/kg，biw
关节血肿
有关节受累
关节受累罕见
每周约出血1-2次
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每月可出血1次
可以从不出血
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血友病诊断
•筛选
血小板正常
临
仅APTT延长
家
床
•确诊
族 史
病
史
FⅧ/FⅨ水平降低 除外其他疾病
•携带者和胎儿进行基因诊断
•就近医院，标本送检实验室诊断
•确定治疗方案类型，告知
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血友病A发病机制
HhaⅠ等位点识别力较高 对中国汉族人群中Ⅸ基因外的6 个多态位点（DXS8094、
DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别 能力达到99.99%
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血友病治疗
提倡：有规律的输入相应凝血因子 保证血浆因子浓度长期维持一定水平，减少反复出血和关节致残
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抑制物的发生率（国内）
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血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接（儿童）
江苏省新农合：
1. 2-18周岁患者 2. 每周注射2支250IU拜科奇
每季度最多12支 全年最多48支 新农合按照所有药品单价支付70% 3. 若年度用药超出48支，新农合按照 最多48支的费用结算，超出部分的 部分有患者或援助项目承担
F8 基因第1内含子内的Int1h-1序列，与基因外2 个高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一发生染色体 内的同源重组
导致F8 基因不能合成正常FⅧ
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血友病A发病机制
FⅧ由位于X染色体长臂末端Xq28的F8 基因编码合成
内含子1 倒位突变 2%~5％为重型
基因缺陷 每个血友病A家系含基因缺失、
医保报销70%，病人全年实际自费16156元
血友病患者大病补偿政策（成人）
• 18岁以上中（重）度患者 • 实行年度打包付费，每年总费用为8万（封顶）
—按照每出血使用500IU重组人凝血因子Ⅷ 3支治疗计算 • 所定价格限额结算标准，按实际发生费结算
新农合支付70%，超出部分由患者承担
输注rFⅧ/FⅨ制剂
中华慈善援助项目：
1. 2-18周岁 2. 中重度血友病患者 3. 已治疗6周、每周2次的拜
科奇预防治疗的患者 4. 符合慈善要求的经济证明/财务标准 5. 每个季度患者购买12支
慈善援助12支 6. 每年申请4次
例：儿童一年预防治疗需要96支，总费用为107712元 中华慈善总会援助50%（53856）元
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发达国家较早建立中心，开展综合医疗
血友病综合关怀的概念起源于20世纪40年代末期的英国血友病治疗中心 1976年美国建立Hemophilia Treatment Centre（HTC）网络
加拿大
3250万人口，2921名病人 1969年在蒙特利尔儿童医院开办首家 血友病诊疗中心
血友病综合 诊疗中心
其他相关科室 及成员
核心 血友病诊疗中心
相关科室 密切合作
社会相关人员
儿科、血液科 骨科、妇产科 耳鼻喉科、 口腔科医生
遗传学家 心理学家 理疗师
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血液科医生 协调护士
血液实验室 血库
影像科
家长 社会工作者
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综合关怀给患者带来的益处
控制年出血例次 降低关节致残率 提高关节功能 延长患者寿命 提高生存质量 实现像正常人一样生活、工作和学习的梦想 合理使用有限的医疗费用，减轻家庭负担
1疗209为世78中纪年心8血0的友年提病代美议综有被国合1法0认防所：国可治中1目：9原心前763则；5251年和0所401家开中万所庭始心人中治建口心立
目前有24所中心
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中国血友病综合医疗现状
诊断治疗滞后：超30％患者不治疗或偶尔治疗 治疗后不理解为何要替代治疗
仅不足10％患者接受预防治疗 存在问题：
F8 基因其他突变的检测——可发生在全部序列中 至今已报道突变2,107 种
错义突变983 种 无义突变208 种 剪接位点突变158 种 小缺失突变357 种 大缺失突变255 种 插入突变146 种 直接核苷酸测序法是检测突变的“金标准” DNA 测序法可在98%的患者中发现突变所在
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每年几次关节出血肿胀？ 出血部位？ 关节功能？
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人口学特征
美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上
Fra Baidu bibliotek
的病人数
治疗合并症
长期关怀
我国？
关怀成本
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血友病严重程度与出血
重型
因子水平 < 2% 特征是自发出血
中间型
因子水平 2-5% 轻微损伤出血
轻型
因子水平 5-40% 严重损伤、外科手术 侵入性检查时出血
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给患者及家属反复讲道理，患教会是最好的方式
❖ 积累医学常识 ❖ 预防治疗的理由 ❖ 转变按需治疗的观念 ❖ 教导家属接受最新医学进展，保护关节功能 ❖ 患者靶关节保护 ❖ 用好医保政策
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血友病的预防治疗
目的： ❖通过每2-3天输注一次凝血因子制品实现因子水平维持 >1% ❖有计划的治疗，提高因子水平上升一个等级 ❖显著改变疾病的自然病程 ❖降低出血次数，保护关节功能 ❖发生极其昂贵的费用：慈善总会已对17岁以下患者援赠
患者及家庭
护理
医生
1、提高诊疗水平 2、建立协作队伍 3、专业培训和经验交流
政府
相关学科
社会关注
1、协助医院提高病患管理能力 2、帮助社会关爱和管理病患 3、共建社会保障系统
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HTC
企业
1、开展系统全面的登记工作 2、建立全国协作网络 3、开展相关临床研究 4、加强基础研究
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综合医疗中心的构成
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骨科：矫形手术的注意事项 耳鼻喉科: 切除腺体和扁桃体 口腔科：换牙 遗传学家: 遗传咨询并指导婚育、判断胎儿健康状态 心理医生
帮助解决血友病出血和慢性病变带来的心理障碍 就学/就业/社会关系困难 儿科：儿童血友病极早期指导治疗 妇产科：产前诊断、血友病携带者的分娩
血友病B型 (FⅨ缺乏) 1/30000～1/25000
A型血友病比B型更
常见，约占血友病总数 的80%-85%
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自发性出血倾向，伴 随终身，婴幼儿期容 易出现瘀伤
合理的治疗提高了存 活到65岁以上的病人 数（国外）
负重关节、肌肉 、口腔、皮肤黏 膜或内脏的自发 性出血
外伤或手术时过量 出血
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血友病B直接基因诊断
F9 基因直接检测——直接核酸测序法 F9 基因拷贝数变异检测方法：
Accu-Copy 多重荧光竞争PCR 法 实时荧光定量PCR 多重连接依赖的探针扩增技术
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血友病B间接基因诊断
多重PCR多态性遗传连锁分析： 西方人群在MseI、BamHⅠ、XmnⅠ、TaqⅠ、MnlⅠ、
医保、农合已报销70%
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治疗疼痛和 严重出血
改善靶关节
替代和预防治疗策略
短期预防
间歇治疗
改善正常活动 和日常活动
三级预防（关节疾病发作之后）
增加因子替代治疗的强度
最轻的肌肉 骨骼疾病
二级预防（第二次关节出血之后）
接近正常的 肌肉骨骼及 心理社会发展
初级预防（不出血或第二次关节出血之 前）
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临床表现
2/3患者有家族出 血史，检测到FⅧ 或FⅨ水平缺乏
出血程度与凝血 因子水平相一致
轻型血友病没有外伤 或手术时可以不出血
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血友病常见出血部位
关节出血
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肌肉出血
口腔出血
鼻出血
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关节畸形及血肿
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临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节）
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优势
不足
目前治疗HA患者 出血唯一有效方法
反复输注会产生 FⅧ/FⅨ抑制物
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暴露日与抑制物的关系
多在替代治疗的最初50ED内产生抑制物 前20ED是抑制物产生的最高危险期 超过100ED再产生的风险明显减小（免疫耐受）
*Hay CR．Palmer B，Chalmers E，et a1．Incidence of factorⅧ inhibitors throughout life in sever hemophilia A in the Unite Kingdom． Blood．2011.1 17：6367-6370.
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抑制物的发生率（国外）
HA抑制物发生率 约5–7%
重型HA 约 25–30%
轻中型HA 约3–13%
*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 418–35.
血友病诊断治疗进展
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血友病（hemophilia，HA ）
定义
特征
类型
X染色体连锁的 先天性出血性疾病
FⅧ/FⅨ基因 突 变导致水平缺乏所 致
隐性遗传，男性
发 病 ， 约 1/3 者 为 基 因突变
全球约40万血友 病患者，我国有 80000~120000名血友 病
血友病A型 (FⅧ缺乏) 为主，1/10000～1/5000
治疗药物严重短缺（现在好转，已有3种基因重组FⅧ/FⅨ） 诊疗系统有待完善，专业医疗队伍薄弱（成立了省级专家组） 血友病中心无法覆盖全国范围（成立了省级中心和市级分中心）
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血友病诊疗中心是实现综合治疗的最佳平台
1、接受规范化诊疗，减少致残 2、从单纯治疗到综合治疗 3、从阶段治疗到终身管理 4、开展预防治疗
插入和点突变等 65%为单核苷酸突变
FⅧ合成障碍
内含子22 倒位突变
45%～50%为重型
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FⅧ基因拷贝数变异： 大片段缺失，见于3%~5% 重型血友病A 大片段重复，见于0.6%~0.7% 血友病A
内源性凝血活酶生成障碍 出血
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血友病B发病机制
FⅨ由位于X染色体Xq27的F9 基因编码合成
反向PCR（inverse polymerase chain reaction I – PCR）
改良后的LD-PCR
双步PCR法，分别对Int1h-1与Int1h-2片段扩增分析
F8 基因拷贝数变异的检测
外显子电泳条带缺失推测大片段缺失
实时荧光定量PCR（real-time quantitative PCR）
基因缺陷 (类型复杂、无明显突变热点)
FⅨ合成障碍
内源性凝血活酶生成障碍
出血
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血友病基因诊断方式
• 直接基因诊断 • 间接基因诊断
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血友病A直接基因诊断
检测方法：Southern 印迹法（Southern blot）
长链PCR（long-distance polymerase chain reaction LD-PCR）
液相色谱多重PCR（liquid chromatography-quantitative multiplex PCR）
多重连接依赖的探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe
amplification）
AccuCopy 多重荧光竞争PCR
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血友病A直接基因诊断基因突变类型
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血友病A间接基因诊断
限制性内切酶片段长度多态性（RFLP） PCR方法检测复等位基因—
可用于产前诊断及携带者的诊断 PCR 方法检测短重复顺序（STR） 多重荧光PCR 法进行多态性遗传连锁分析：
4 个距F8基因1.5 Mb内STR 位点 2 个F8 基因内STR 位点 产前诊断加用性别位点——牙釉蛋白基因（amelogenin gene，Amelo）
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10 15 20 25 30 35 40 年龄
对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响
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血友病的预防治疗
根据预防治疗开始时间
模式 初级预防
次级预防
定义 定期连续治疗 2岁以前开始或第1次关节出血前开始 A.定期连续治疗（长期治疗）
2岁以后开始 或第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血，周期性 (短期) 治疗