生物药剂学分类系统

在药品管理机构中的应用
• 当全部符合以下条件的药物制剂可申请生 物学实验豁免: • ①速释型口服固体制剂(按溶出方法在 0.lmol/LHCl、pH4.5和6.8的缓冲液中， 30min释放达85%以上; • ②制剂中的主药必须在pH1-7.5范围内具有 高溶解性 • ③有高通透性(F>90%);
④制剂学方法: • 药剂学的新技术与新方法可有效地加快难溶性药 物的溶出，促进2型药物的吸收。 • 固体分散体技术加快难溶性药物的溶出速度，提 高生物利用度。 • 用环糊精包合大小适宜的疏水性物质或其疏水性 基团，形成单分子包合物，提高溶解度，促进药 物吸收 • 已上市的环糊精包合商品有氯霉素、伊曲康唑等。 • 微乳、自微乳化药物传递系统，增加亲脂性药物 药物的溶解度和溶出性能，提高口服生物利用度 • 纳米混悬液
③加 适 量表面活性剂: • 当表面活性剂的浓度接近临界胶束浓度时，溶液 的表面张力基本达到最低，有利于加快药物在粘 膜粘液层和绒毛间的扩散; • 当表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度时，形成 的胶束又会增加药物的溶解度，因而会使药物的 吸收增加。 • 但胶束中的药物必须重新分配到溶液中，转变成 游离药物才能被吸收，若这种分配迅速完成，则 药物吸收不受影响，反之，吸收速度可能变小。 • 用量应当适量。
• ⑤增 加 药 物在胃肠道内的滞留时间 • 制成生物粘附制剂增加药物与吸收部位接 触时间 • 胃内滞留制剂由于在药物到达主要吸收部 位小肠之前释放药物，可有效延长药物的 溶出时间，增加口服药物的吸收。
3型的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主 动转运和特殊转运过程。 • 影响口服药物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、 P-gp药泵和CYP酶等。 • 以下方法促进药物跨膜吸收: • ①制成微粒给药系统增加药物的透膜性或淋巴转 运量以减少首过效应; • ②延长药物在吸收部位的滞留时间以增加透膜时 间; • ③制成前体药物，改善药物的脂溶性，增大跨膜 性能; • ④抑制药物肠壁代谢及外排转运; • ⑤加透膜吸收促进剂等。
生物药剂学分类系统
生物药剂学分类系统
• 19905年提出的概念。 • BCS 就是把药物根据溶解度、肠道的膜通透性来 进行分类的一个科学框架。 按照溶解度和肠道的膜通透性的不同,可以把药物分 为四类: • 第一类为高溶解度、高通透性的药物; • 第二类为低溶解度、高通透性的药物; • 第三类为高溶解度、低通透性的药物; • 第四类为低溶解度、低通透性的药物
• Dn值越小，表示药物溶出越慢。 • 溶解性低的药物，溶出数较小(Dn<1)。 • 多数低溶解性药物，An和Do 通常较高(2型 药物) • 如果An与Dn均低，则药物属于4型。 • 溶出数是评价药物吸收的重要参数，与吸 收分数F密切相关。
3个参数的计算公式可知 • 较高的通透性、较小的粒子、较大的溶解 度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长 药物在胃肠道的滞留时间等都可增加药物 的吸收
剂量数(Do)
• 是反映药物溶解性与口服吸收关系的参 数，是药物溶解性能的函数。
• M 为 药物剂量，Cs为药物的溶解度，v。 为溶解药物所需的体液体积，通常设为胃 的初始容量(250mL) •
• 吸收过程不受溶出的限制(如混悬剂) • F值可用下式计算: • F=2An/D0 • 若DO 较小或An较大，小肠不会有粒子存 在，吸收较好。 • 如果Do较大，部分粒子可能依然存在于小 肠末端中而未被吸收 • 根据D0，在通常情况下，服用相同剂量药 物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。
• WHO基本药物目录中不到20%的药物属于1型 • 属于第2、3甚至第4型化合物，仍可在临床上成 功应用. 可能通过结构改造、选用合适的载体及制剂 技术等，提高其与胃肠道膜的亲和力和通透性， 改善其在溶解度或/和通透性问题。 • 早期体外的通透性和溶解度性质研究难以完全预 知体内过程 • 原因可能在于: ①穿过肠壁的主动转运; ②穿过肠壁的细胞旁路转运; ③肠壁药物代谢酶的作用; ④体内胆酸盐胶束的增溶作用。
剂型的选择
• 1型 药 物 的溶解度和渗透性均较大，药物的吸收 较好。 • 1型药物在0.lmol/L盐酸中15min溶出85%以上 时，可认为药物体内吸收不依赖于胃排空速率 • 只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常 无生物利用度问题，易于制成口服制剂。 • 如果该类药物存在胃肠道内降解(如对胃酸不稳定) 和首过作用，可通过定位释药、包衣、加入代谢 酶抑制剂等方法进一步提高药物的生物利用度。
• FDA 规定,在一定的条件,如果某药物可在任 一种pH值(1.2 、4.5 、6.8) 条件下,85 %的 药物能于15分钟溶解 • 或同时在三种pH (1.2 ,4.5 ,6.8) 条件下,有 85%的药物可在30 分钟溶解 • 这个药物在申报FDA 时,其体内生物等效性 实验可以豁免。
• 对低溶解度、高通透性的第二类药物 • 溶出是药物吸收的限速步骤。 • 对其体内生物等效性实验豁免的扩展研究 可以建立在体外溶出实验的基础之上。 • 要做多个点、改变溶出介质及加入表面活 性剂来反映体内过程 • 以此来判断体内生物等效性实验是否可以 豁免。
• Peff:效渗透率，R:肠道半径，Tsi:药物在肠 道内的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸收 时间
F与An 之间呈现指数关系: F=1- e-2An • F随An增加而增加 • 当An=1.15时，药物口服最大吸收分数为 90%; • 当An>1.15，药物口服最大吸收分数>90% • 提示该药物的通透性高，药物接近完全吸 收
Fra Baidu bibliotek
分类系统与D。Dn、An值的关系
• 1型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性好等 特点，表现为低DO值、高Dn值、高An值; • 2型药物溶出速度慢、通透性好，但由于剂量、溶 解度大小不一，表现为低Dn值、高An值，Do值 大小不一; • 3型药物具有溶解度大、溶出速度快、通透性差等 特点，表现为低Do值、高Dn、低An值; • 4型药物具溶出速度慢、通透性差等特点，但由于 受剂量、溶解度差异影响，表现为低Dn值、低An 值，DO值大小不一
• 两种药物如果仅仅是吸收量相等并不能保 证它们具有生物等效性,因为吸收速率可能 不一样。 • 采用BCS ,则更注重研究药物吸收与药效部 位之间的关系,对于某些药物可能免做工作 量较大的生物等效性实验,节省了人力、物 力、财力,加快了新药研发的进度。
免做生物等效实验的条件
• 对BCS 中第一类高溶解度、高通透性的药物 • 药物口服进入体内后,胃排空对药物的吸收起决定 作用,是药物吸收的限速步骤。 • 通过测定一个pH 值的溶出度或用溶出相似因子检 验几个pH 值的溶出度,就可以将其定为是快速溶 出的药物。 • 在这种情况下,剂型处方的改变对血药浓度是没有 影响的,不需要做体内、体外相关实验即可以确定 生物等效性。
• FDA 规定，须有足够不同pH条件下的溶解 度数据以准确描述药物的pH-溶解度曲线 • 如当药物的pKa在3-5之间时 溶解度可在pH=pKa，pH=pKa+1， pH=pKa-1，pH=1和7.5条件下进行测定
通透性
• 高通透性药物是指在没有证据表明药物在 胃肠道不稳定的情况下，有90%以上可被 吸收的药物 • 该数值可间接地从药物在人体内的吸收程 度(指相当于给药剂量被吸收的分数，而不 是指系统的生物利用度)数据获得 • 也可直接通过测定药物透过人小肠膜的转 运速率进行判断
• 由测定尿液中药量或者测定代谢物量得到 的实验数据对于描述药物通透性特征也具 有一定意义 • 如当尿中回收药量>90%时，该药物即具高 通透性
• 对于难溶性药物，一般难以判断生物利用 度小于90%是由溶解度问题还是低通透性 所致。 • 但某些药物在进食后服用，生物利用度明 显高于空腹状态，提示该药吸收小于90% 主要由溶解度问题引起。
生物药别学分类系统有关参数
• • • • 三个参数分别为: 吸收数(absorption number，An)、 剂量数(dose number，Do) 溶出数(dissolution number，D)
• 既能判断药物被吸收的可能性，又可计算 出药物的吸收分数F值
吸收数(An) • An是预测口服药物吸收的基本变量，与药 物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道 内滞留时间有关，用下式表示:
• 2型 药 物 • 加快药物的溶出是增加生物利用度的方法。 • 影响该类药物吸收的理化因素主要有药物 的溶解度、晶型、粒子大小、溶媒化物等。 • 由于低溶解性和疏水性，2型药物较难在粘 膜粘液层和不流动水层中扩散，从而影响 跨膜转运。 • 提高2型药物的生物利用度，通常采取以下 方法:
① 制成 可 溶性盐类: • 将难溶性弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸 盐后，溶解度提高，改善难溶性药物的吸收 ②选 择 合 适的晶型和溶媒化物: • 无定型药物溶解时不需要克服结晶能，比结晶型易溶解， 溶出较快。 • 除结晶型外，药物往往以无定型的形式存在。 新生霉素 • 在酸性条件下其无定型能够迅速溶解，而其结晶型溶解慢。 由于两者溶出速度不同， • 所以口服结晶型新生霉素无效，无定型有显著的活性。 • 无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快 10倍,吸收快，达到有效治疗浓度的时间短。
溶出数(Dn)
• 反映药物从制剂中释放速度的函数，与多 种药物特征参数有关，用下式表示: • Dn=(3D/r2)·(Cs/ρ)·Tsi=Tsi/Tdiss
• D为 扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物 的溶解度， ρ为药物的密度，Tsi为药物在胃肠道 中的滞留时间，Tdiss:药物的溶出时间
• 但3型药物吸收过程中常常有转运体(如P-gp等)和 代谢酶的参与 • 上述情况又易受制剂中赋形剂的影响. • 对于主动转运的药物，如果赋形剂不影响药物在 胃肠道的转运时间，将不会对药物的吸收产生影 响。 • 而有些赋形剂(如焦亚磷酸钠、山梨醇、甘露醇等) 用量过大时，可能会改变胃肠转运时间而将被排 除在生物豁免之外。 • 赋形剂如表面活性剂、脂肪酸、中链甘油醋、壳 聚糖等也会影响药物的膜通透性。 • 对3型药物来说，膜通透性越低，赋形剂对吸收的 影响越大，制剂生物不等效的可能性越高.
• ④辅料的种类与用量符合FDA的规定，且 不影响主药的吸收速度和程度。 • ⑤具有较宽的治疗窗 • 目前只有1型药物的口服速释制剂可以考虑 免除生物等效性研究
• 对于2型药物，溶出是体内吸收的限速步骤。 如果药物已有明确的体内外溶出相关性， 也可考虑免除生物等效性研究。 • 但如何有效地进行体外评估和建立体内外 相关性是一个难题。 • 测定药物在小‘肠吸收区域的溶解度可能是 解决的关键— 药物的溶解性受胃肠道不同 区域的pH和表面活性物质的影响，制定标 准时应建立一种既可在胃中又能在小肠溶 解的中间溶解性类别。
在药品开发领域的应用
• 认识到口服吸收过程中药物在胃肠道溶出 以及在肠壁上通透的重要性。 • 建立BCS的研究已为新药开发尤其在药物 通透性领域，提供了重要的定量数据。 • 在筛选候选药物进行全面开发 剂型选择 固体制剂溶出度试验体内外相关 预测并阐述与食物的相互作用等方面具 有重要意义。
候选药物的筛选 • 通透性和溶解性是选择候选药物开发的两个方面。 • 通透性和/或溶解度过低的药物: 在应用时极易出现口服生物利用度低且变异大的 情况，增加临床有效药物不能开发的风险。 在新药研发过程中，有40%以上的候选药物， 生物药剂学性质不佳。 • 制定溶解度和通透性可接受的标准可有效降低新 药开发的风险。 • 比浊测定法进行溶解度筛选 Caco一细胞模型上进行通透性筛选已引人工业中。
BCS分类依据
• 溶解性 • 当药物的最大应用剂量能在37℃，pH1-7.5 范围内，不大于250ml的水性缓冲液介质中 完全溶解，即具有高溶解性;反之，则具低 溶解性。 • 可用剂量(mg)与溶解度(mg/ml)的比值 (D:S，单位为ml)来判断药物溶解度的高 低，FDA的标准为250ml • D:S中的剂量为WHO推荐的最大剂量(以mg)