三阴乳腺癌的放射治疗

三阴乳腺癌的放射治疗( 综述）

早期侵袭性乳腺癌的区域性治疗在过去10 年里变得越来越复杂，造成这一变化的原因与乳腺癌分子分型有关。虽然乳腺癌亚型的预后和预测作用已得到承认，临床也用其指导全身治疗，但其在区域治疗上的作用需要进一步阐明。

三阴乳腺癌（TNBC）是一种发展快、侵袭性强、高复发且缺少靶向治疗的肿瘤，因其异质性大、尚无基底样或三阴亚型的标准、区域性治疗研究结果的不一致性等使TNBC 区域性治疗非常复杂。美国Meena S Moran 教授在Lancet Oncol 上发文，就TNBC 区域性治疗相关数据、治疗策略、争论等进行了论述。

区域性治疗

早期侵袭性乳腺癌的二个主要区域性治疗手段是保乳手术（肿块切除后全乳放疗[WBRT]）或乳房切除术，二种方法皆需对腋下淋巴结进行评估和治疗。几项3 期结果显示二种方法长期结果相似，meta 分析显示WBRT 可使病人局部获益、生存获益。

WBRT 后对肿块切除位置周围限定区域内采用剂量提升的加量放疗能进一步减少局部复发；对接受乳房切除的高危病人术后放疗（PMRT）也能减少区域复发，使部分病人生存获益。目前几乎没有证据和指南根据乳腺癌亚型指导区域性治疗，这种情况下激素受体阴性或阳性可作为划分乳腺癌亚型的侯选方法。

新辅助化疗时保乳治疗原则没有改变，所有病人不计病理反应都需接受WBRT 治疗。新辅助化疗再行乳房切除后关于PMRT 的决定很复杂，因为目前缺少高水平的证据，本已很复杂的情况会因乳腺癌的亚型而变得更复杂。

尽管快速放疗实施方法如加速部分乳腺放疗和大分割WBRT 的应用增加，但在常规用于治疗TNBC 时应考虑其亚型特点。

TNBC 的分类和特征

采用RNA 表达分析法研究乳腺癌的基因表达，乳腺癌可以分成5 个不同的分子亚型（luminal A 或B、HER2- 阳性、基底样和正常型），基底样亚型的特点是不表达或很少表达ER、PR 和HER2，但高表达c-Kit 和髓上皮细胞角蛋白5、6 和17，以及HER1。

就临床实践目的，基底样亚型定义可以采用免疫组化检测ER、PR 和HER2（称作三阴性疾病）来代替。尽管基底样和三阴经常互换使用，但二者并不同义，二者分子表达与常规免疫组化三个标志检测上有25%-30% 的不同。

例如紧密连接蛋白低表达亚型最近认为是TNBC 一个亚型，特征是明显的免疫细胞浸润，具有干细胞特征和上皮- 间充质转化（EMT）特征，它虽也被认为三阴，但不同于基底样癌。

本文中TNBC 指的是临床实践中免疫组化三个标志阴性的乳腺癌，而基底样癌则是基于组

织微散射分析或更复杂的免疫组化方法或分子分析得出的结果。

TNBC 占乳腺癌的15%-20%，具有侵袭性临床病理特征，临床结果更差。TNBC 与低龄、BRCA1 突变、黑人、较少钼靶检测、侵袭的形态学特征（肿瘤坏死，高的分裂指数和核浆比，高级别分化）和更差的临床结果相关，同传统的预后特征如分期、肿瘤大小或淋巴结受累情况等并不完全平行。

TNBC 病人是否更易腋窝淋巴结转移一直有争论，同luminal 型相比，TNBC 的局部复发倾向更早，通常<5 年，常表现为同时远处转移，而不仅仅是孤立的局部复发，脑和肺转移的频度更高，复发后生存结果更差。

与BRCA1 的关系

尽管只有10%–20% 散发TNBC 具有BRCA1 突变，但75% 以上BRCA1 乳腺癌表现为基底样亚型，而且BRCA1 乳腺癌和散发TNBC 间有着非常相似的临床病理特征，如高级别、高增殖指数、淋巴浸润，推挤性边缘与髓样癌相似，倾向于内脏转移，基因表达上有明显的交叉，TP53 突变以及其它染色体异常。

尽管BRCA1 精确的行为机制仍不清楚，但它在各种细胞功能中发挥作用，包括DNA 修复、细胞周期节点控制和转录调节，X 染色体失活和乳腺发育。散发TNBC 与BRCA1 乳腺癌的相似性提示在生物学途径上二者有相似的缺陷，可能是BRCA1 的基本途径缺陷导致TNBC。

确定BRCA 突变状态对决定区域性治疗策略就显得很关键。由于BRCA1 乳腺癌和TNBC 间的强烈关联，现在遗传学检查指南要求所有小于60 岁TNBC 病人进行遗传学检查，不论是否有家族史。

需明确告知BRCA 突变者与散发TNBC 者保乳治疗风险的不同，前者保乳治疗增加同侧和对侧局部复发风险，后者则不增加局部复发风险。但BRCA 乳腺癌行保乳或乳房切除治疗的病因特异性生存和总生存结果相近，所以BRCA 突变并不是保乳治疗绝对禁忌，BRCA 突变者需在高度可行下才选择保乳治疗，大多数需接受根治性乳腺癌切除术，并常常行预防性对侧乳房切除。

区域复发结果

评估TNBC 区域复发结果时，有二个关键问题需要阐明。首先TNBC 保乳或乳房切除治疗区域性结果与其它亚型的关系；其次临床更关注的问题是否存在更加侵袭的TNBC 特征必需行乳房切除而不是保乳手术，以使临床结果更好。

与其它乳腺癌亚型比较

有关保乳治疗和PMRT 的试验数据早于乳腺癌分类，但大量回顾性研究将病人结果与不同乳腺癌亚型保乳治疗和乳房切除治疗分类进行研究，总的趋势是保乳治疗TNBC 区域复发风险高于luminal 亚型。

2006 年对TNBC 研究结果的初始报告进行评估，TNBC 的5 年局部复发和非TNBC 相似，认为TNBC 不是保乳治疗的禁忌症。其后更多研究结果表明TNBC 保乳治疗后区域复发高于luminal 型50%，但研究结果并不完全一致。

研究结果的不同可能要归因于分类的改善，因为指南对HER2 阳性乳腺癌作了定义，更多的常规采用基因扩增检测有争议的免疫组化HER2 结果；研究分析结果时乳腺癌分型采用了2 组以上的亚组，而不仅仅只是比较TNBC 和非TNBC。

另一个因素可能是由于早期和晚期研究中靶向治疗使用不同造成的，例如曲妥珠单抗和芳香化酶抑制剂，它们能减少HER2 阳性或ER 阳性乳腺癌的局部复发。所以晚期研究中使用靶向治疗也可能是造成结果不同的原因。

尽管历来认为HER2 阳性亚型区域复发与TNBC 相似，但大多数据是来自曲妥珠单抗时代之前。随着治疗进展，大大改善了HER2 阳性乳腺癌的区域复发。有研究显示，HER2 阳性乳腺癌常规采用曲妥珠单抗治疗，TNBC 组的区域复发多于HER2 阳性组，HER2 阳性组较luminal 组的区域复发更少或相似。

最新斯坦福meta 分析显示TNBC 保乳治疗结果更差，根据受体状态接受WBRT 治疗病人的结果在经过T 分期、年龄、分级等分层后显示，ER 表达少的病人区域复发较ER 表达丰富者区域复发更常见。

乳腺切除后不论是否放疗，亚型分析提示基底样TNBC 区域复发风险高于luminal 型。一项研究中乳腺癌分为6 个亚型，并将基底样肿瘤从三阴表型中区分出来，结果基底样肿瘤和HER2 阳性者乳房切除术后局部复发最高，保乳手术同乳房切除手术的区域复发风险相似；三阴表型局部复发风险未增加。

另有3 个meta 分析研究了TNBC 的区域结果，主要重点是TNBC 与其它亚型结果的关系，结论是同其它乳腺癌亚型相比，TNBC 增加区域复发风险，与保乳还是乳房切除术式选择无关。

保乳手术和乳房切除术

TNBC 差的预后意味着需要更积极的区域手术治疗方法，以去除所有乳腺组织，而早期TNBC 保乳和乳房切除的长期结果相似，这就面临着早期TNBC 到底如何处理的挑战。TNBC 保乳和乳房切除相关研究很少，而且结果很令人崩溃：TNBC 保乳治疗较乳房切除能改善区域结果。

一项研究对T1–2, N0 TNBC 分析，保乳治疗减少区域复发绝对获益达6%。说明保乳治疗结合放疗可能较乳房切除更适合TNBC。研究比较TNBC 不同手术类型，显示加入放疗能明显改善肿块切除组生存，但PMRT 对乳房切除组生存无改善作用，这说明TNBC 对放疗的生物学反应更明显（当存在乳腺组织时）。

二项meta 分析结果显示早期TNBC 保乳治疗区域复发少于乳房切除病人，经校正分析，