肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的研究进展

肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的研究进展遵义市中医院贵州省遵义市 563000
摘要：溃疡性结肠炎是一种复杂的慢性炎症性肠病，其发病机制可能与遗传因素、免疫系统紊乱、肠道菌群失衡、氧化应激和炎症介质有关，而且容易反复发作，因此，治疗起来需要更多的关注和努力。

随着对溃疡性结肠炎发病机制的深入研究，传统治疗方法仍然存在许多副作用。

近年来，肠道微生物学研究已成为一个热门话题，并且越来越多的报道提到了肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的可行性。

本文将对这一领域的研究进行综述。

关键词：肠道菌群；溃疡性结肠炎；益生菌；粪菌移植
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是一种严重的慢性炎症性肠道疾病，其主要症状包括腹部不适、腹泻、腹痛、血便等，其发病机制主要是由于黏膜及其下层的炎症反应所致，可能会导致肠道功能的严重紊乱。

在西方，溃疡性结肠炎的发病率可高达6～15/100000,多数集中在年轻人群开始发病，病程可多达几十年甚至伴随终生，严重降低了患者的生活质量，缩短患者寿命，增加社会经济负担。

溃疡性结肠炎的病情日益恶化，结肠癌的风险也随之增加，30年来，溃疡性结肠炎患者罹患结肠癌的比例已经超过了30%。

过去，溃疡性结肠炎的治疗方法包括使用抗炎药、免疫抑制剂和结肠切除术，旨在抑制炎症，但是，由于长期使用，这些方法的副作用和并发症的风险日益增加。

一、肠道菌群与溃疡性结肠炎的关系
毫无疑问，肠道微生物对于保护人类健康至关重要。

它们能够帮助人们抵御疾病，促进营养的吸收，调节人体的新陈代谢，促进健康的生长，并且还能抵抗肿瘤。

目前，人类肠道中已知的微生物种类超过10种。

随着肠道内微生物的数量和比例的改变，尤其是在其分布失衡的情况下，这些细菌的活性和功能将受到严重的损害，进而导致肠道疾病的出现，加快人类的衰老，甚至有可能诱发恶性
肿瘤的发展。

尽管肠道中的细菌数量占据绝大多数，但真菌和病毒的比例却不容
忽视，这种混合性的存在也是导致溃疡性结肠炎发病的关键因素之一。

近年来，越来越多的临床证据显示，肠道菌群失衡是导致溃疡性结肠炎的重
要原因之一。

经褚源等人运用PCR技术检测，在35例溃疡性结肠炎患者（其中
活动期20例，缓解期15例，均为健康人）的粪便和乙状结肠黏膜活组织检查样
本中，检测到6种菌株，结果表明，活动期溃疡性结肠炎组的梭菌、乳杆菌、双
歧杆菌和拟杆菌的比例要远远低于健康组，但肠球菌的比例却有所提高。

通过
LSD检测，埃希菌属的数量出现了明显的上升趋势，而这种变化的统计学分析结
果也表明（P<0.05）。

经过研究发现，缓解期溃疡性结肠炎患者腔内菌群/值明
显下降，（P>0.05），而活动期溃疡性结肠炎组的菌群B/E值明显上升，其中
B/E值的变化更为明显，但两组之间的差异并不具有统计学意义。

研究结果表明，48例溃疡性结肠炎患者的粪便中，类杆菌和梭状芽孢杆菌的数量显著减少，而肠
球菌的数量则显著增加，这一结果与健康受试者相比有了显著差异。

研究结果表明，401例溃疡性结肠炎患者的肠道中，有益菌的种类及数量显著下降，但是有
害菌及其他潜在的致病因素的含量则呈现出急剧上升的趋势。

研究发现，通过Mayo评分和分期对比，疾病活动度与肠道菌群失衡程度之间存在显著的正相关性，即随着病情的加重，患者的免疫力也会显著降低。

由于宿主的基因、环境条件和
共同存在的细菌群落的不平衡，导致肠道黏膜的结构和功能发生破坏，这就为细
菌的侵袭提供了有利的条件，并且促使机体的免疫系统发挥作用，从而释放出更
多的炎性介质，最终引发更严重的炎症反应。

1925年，CROHN和ROSENBERG首次报告溃疡性结肠炎患者出现结直肠癌，随后，大量实验研究也证实了这一结论。

根据EADEN等人的研究结果显示，溃疡性
结肠炎患者的癌变风险高达3.7%，而全结肠炎患者的癌变风险则更高，达到
5.4%。

随着溃疡性结肠炎的发展，炎症反应的持续时间和严重程度都会显著增加，这将导致癌变的风险大大提高，尤其是对于年轻患者来说，这种风险更加明显。

炎性细胞因子可能是溃疡性结肠炎相关性结肠癌发病的关键因素，它们可以诱导
基因甲基化，抑制细胞凋亡，促进新生血管的形成和细胞增殖，释放大量活性氧
和活性氮，从而导致碱基替换、缺失和插入，进而引发基因变异和遗传不稳定性，
最终导致p53、APC、K-ras等基因突变，从而导致溃疡性结肠炎相关性结肠癌的
发病。

由于某些原因，许多患者的肠道黏膜出现了异常的增生和恶化。

二、肠道菌群在溃疡性结肠炎治疗方面的治疗应用
目前，溃疡性结肠炎的发病机制尚未完全明确，传统的抗炎药物、免疫抑制
剂和糖皮质激素等药物虽然能够起到一定的治疗作用，但是由于其副作用较大，
复发率较高，使得治疗效果不尽如人意。

近年来，研究表明，肠道黏膜免疫紊乱
和肠道菌群失衡与溃疡性结肠炎的发病密切相关，因此，开展肠道菌群治疗已成
为一种重要的临床应用，以期望改善患者的健康状况。

2.1微生态制剂对溃结的治疗
研究发现，微生物制剂能够有效地改善溃疡性结肠炎患者肠道菌群的平衡，
调节肠道菌群结构，维持菌群稳定，增强肠道黏膜屏障的通透性，减少病原体的
侵入，从而发挥预防和治疗的作用。

VSL#3和大肠杆菌类药物对于缓解溃疡性结
肠炎的症状有着显著的改善作用，尤其是在活动期。

经过TURSI等人的研究，我们选择了90例中度或重度溃疡性结肠炎患者，
并对他们进行了随机对照。

研究表明，与其他两组相比，使用低剂量（2.25g/d）巴柳氮联合9×10CFU/d的VSL治疗组的疗效明显更好，并且具有更快的缓解速
度和更少的并发症。

结果发现，溃疡性结肠炎的活动评分（UCDAI）显著下降了50%，这一结论具有重要的统计学意义，同时，缓解率也非常高，直肠出血的情
况也得到了一定程度的控制。

然而，通过内窥镜检查，我们发现组织学改变和大
便频次的变化都没有明显的影响。

结合应用VSL#3和美沙拉嗪、嘌呤类免疫抑制剂，对溃疡性结肠炎患者的治疗效果显著，6周的治疗结果表明，这种结合应用
不但能够有效减轻患者的临床症状，而且还能够提升患者的整体免疫力，UCDAI
评估结果也得到了统计学上的支持，其中42.9%的患者得到了缓解，比对照组的
患者的缓解率高出15.7%，这说明vsl #3的结合应用是一种非常有效的治疗方式，其疗效十分显著。

通过联合使用美沙拉嗪，我们发现它具有很强的抗炎作用，能
够有效地阻止前列腺素的产生，并降低炎症介质白三烯的释放，这样就能够保护
肠道黏膜的免疫力。

REMBACKEN等人的一项单中心双盲随机对照研究发现，120例溃疡性结肠炎
患者中，57例采用了大肠杆菌Nissle 1917治疗，而另一组则采用美沙拉嗪，一
年的治疗结果表明，两组的缓解率基本一致，甚至可以说，无论是哪种治疗方式，都可以达到类似的疗效。

2004年，KRUIS等人开展的一项RCT研究表明，当采取Nissle 1917200 mg/d和美沙拉嗪1500 mg/d治疗时，1年后，仍有1例患者出
现病情恶化，其中3例患者出现了恶心、腹泻等副作用，然而，与此同时，这些
患者的临床缓解率却未能达到显著的统计学水平。

Nissle 1917的益生菌药物具
有卓越的疗效，甚至可以与黄金标准的美沙拉嗪相媲美，它能够有效地改善肠道
菌群的平衡，为溃疡性结肠炎的治疗提供了更加安全、可靠的保障。

根据方凯的
研究，益生菌具有多重作用，包括保护肠道黏膜，抑制益生菌的竞争，减少肠道
炎症反应，减少组织损伤，调节肠道免疫功能。

然而，目前的临床试验尚未发现
这些作用的统一性，这可能是由于微生物制剂的菌群组成、使用方式和患者的耐
药性所导致的。

通过多次使用TALERO葡聚糖硫酸钠，结肠炎的患病率显著降低，而且这一
变化趋势与人类溃疡性结肠炎的变化趋势非常一致。

经过多次DSS检查，我们发现，随着炎症反应的严重程度的增加，不典型增生的风险也会相应减少。

同时，
环氧合酶-2、TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的活性也会相应减弱。

这些结论
都表明，肠道菌群的失衡可能会长期导致结肠黏膜的炎症反应，进而导致结肠癌
的发生。

VSL#3的表达量显著增加，这表明它有助于阻止溃疡性结肠炎的恶化，
并且有助于降低炎性细胞因子的表达。

IPAA手术是治疗难治性溃疡性结肠炎的一种常见方法，但它可能会导致长期
的慢性结肠炎。

一项随机对照研究[]显示，在2007-2013年间接受治疗的17例
患者中，有9例接受了酪酸菌制剂治疗，8例接受了安慰剂治疗。

在1年的跟踪
调查中，我们发现有1例和4例患者患有慢性腹腔积液病。

研究表明，益生菌能
够显著降低溃疡性结肠炎患者接受手术治疗后出现的并发症。

2.2粪菌移植
随着益生菌制剂的疗效显著提升，粪菌移植技术也迅速受到关注。

2013年，VAN NOOD等学者发现，采用粪菌移植技术治疗复发性难辨梭菌芽孢杆菌性肠炎，
在16例病例中，有13例病例完全康复。

2013年，美国临床医学指南首次提出菌
群移植治疗复发性艰难梭菌感染的概念，引发了学术界的热烈讨论，并且在治疗CDI方面取得了令人瞩目的成果，其中粪群移植的治疗效果达到了惊人的
83%~92%，这一发现极大地推动了炎性肠病的研究和应用。

通过葡聚糖硫酸钠（DSS）的引入，LIUJIE等人发现，溃疡性结肠炎小鼠的
炎症细胞因子水平得到了显著降低，肠道内的微生物结构也发生了相应的变化，
这样一来，就可以有效地提升肠道的健康状态。

通过病理学研究，我们发现粪便
移植治疗后的小鼠的结肠组织中的疾病明显减轻，并且重新恢复了和正常小鼠的
相似特征。

研究结果表明，与DSS诱导结肠炎小鼠模型组相比，秦谦等人进行的
粪群移植治疗组的小鼠体重、疾病活动程度和结肠长度均有显著改善。

通过粪便
移植治疗，血清中D-乳酸和TNF-α的水平明显降低，透射电镜检查表明，与未
接种该药物的患者相比，结肠上皮的损伤程度、细胞之间的关联性和上皮的完整
性均得到明显的改善，而ZO-1和0ccludin的表达量也明显增加。

通过DALI SUN的一项荟萃分析，我们发现粪群移植可以有效地提高溃疡性
结肠炎患者的肠道有益菌数量，并且可以改善肠道菌群结构，从而重建肠道内部
的健康环境。

该研究共纳入了133例溃疡性结肠炎患者，其中包括2项随机对照
试验（RCT）、1项病例对照试验以及8项队列研究。

经过11项研究的结果表明，混合比例的患者的临床缓解率高达30.4%（95% CI 22.6~39.4%），这表明了这些
患者的风险较低，而且Q检验的P=33%值也较低，仅为P=33%。

经过亚组分析，
我们发现，在上消化道和下消化道中使用药物，并且单次和多次输注的效果没有
明显的差别。

经过Meta分析，我们发现，234篇文献中，有41.58%的患者获得
了临床缓解，但仍有一些不良反应，例如发热、腹痛、腹泻和C反应蛋白升高，
虽然这些症状较轻，但仍有可能自行缓解。

通过内镜检查，Mayo评分为0的肠道
黏膜占据了30.87%，炎性组织学改变的比例更是惊人，达到了62.5%。

但是，根
据亚组分析的结果，与患者血缘关系密切的志愿者的表现明显不及其他人。

根据SCALDA-FERRI等研究发现，当健康捐赠者的粪便中含有更多的有益微生物时，它
们的数量会更加接近于受体肠道内的微生物数量，这样一来，患者的耐药性会更强，临床缓解率也会更高。

通过粪便移植技术，溃疡性结肠炎患者的肠道中的微
生物种类会得到大幅度增加，这将为肠道提供更多的有益菌，并帮助修复肠壁的
防御机制，从而缓解疾病的症状。

研究发现，通过有益菌分泌的代谢产物，可以
有效抑制促炎细胞白介素（interleukin,IL）-2及Ⅱ-10的产生，并且激活抗炎
因子，恢复免疫调节功能，从而有效治疗溃疡性结肠炎。

周江伟等人的研究结果
显示，采用结肠镜或灌肠的下消化道途径治疗疾病的有效性更高，可以显著改善
患者的症状。

三、结语和展望
消化内科医生正在努力寻求更有效的治疗方法来治愈溃疡性结肠炎，而传统
的抗炎药物，如水杨酸制剂、免疫抑制剂和糖皮质激素，仅能暂时减轻炎症反应，而无法改善机体的免疫系统。

若保守治疗未见显著改善，则手术治疗将成为一种
更有效的解决方案。

为了改善肠道健康状况，医学界可以考虑采用微生物制剂、
粪便移植以及其他有效的治疗手段，以重建肠道微生物平衡。

研究发现，肠道微
生态系统的发展受到多种因素的影响，其中包括基因、营养、生活方式、药物以
及个体的免疫力水平。

经过美沙拉嗪与其它常规治疗方法的联用，已取得了显著
的临床改善效果。

通过粪群移植，可以显著缓解DSS所致的小鼠结肠炎，同时也
可以促进肠道黏膜的恢复和再生。

鉴于粪群移植在溃疡性结肠炎的作用机理尚未
完全清楚，因此，针对这种疾病，应该从多方面考虑，包括确定粪群的来源、根
据病情变化调节肠道菌的比例、剂量、受体的耐受性、可能导致的新发感染等，
以期获得更好的治疗效果。

如果传统的保守治疗无法获得成功，那么粪群移植技
术就是一种有希望的解决办法，它可能会带来惊喜。

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