吸入糖皮质激素治疗哮喘有效性和安全性的比较

吸入糖皮质激素治疗哮喘有效性和安全性的比较

有效性

吸入型糖皮质激素有效性的比较研究目前尚无公认的理想的设计方案，其原因在于：（1）研究设计应该是随机、双盲，最好有安慰剂对照。临床实施有很大难度，几乎不可能。（2）吸入型糖皮质激素的剂量——效应曲线平坦，增减剂量不能明显反映效应变化。（3）哮喘的病情程度与病程不易严格掌握，造成很大的误差。（4）使用吸入装置不易统一，因各药的装置随生产厂家而不同等。

现就文献报道有参考价值的结果罗列如下：

1. 二丙酸倍氯米松和布地奈德开放、随机、平行、剂量调整，以症状、PEF、FEV1为评估疗效标准，观察102例哮喘病人，时间2年，得出的结果是布地奈德都保600µg/天相当于二丙酸倍氯米松1000µg/天的效果。

1.1. 二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松

多中心、双盲、随机、平行、剂量范围为丙酸氟替卡松为100、200、400、800µg/天，二丙酸倍氯米松400µg/天均用pMDI，以PEF为评估标准，观察672例哮喘病人，时间4周，得出的结果是丙酸氟替卡松200µg的疗效与二丙酸倍氯米松400µg相当。

1.2. 布地奈德和丙酸氟替卡松

（1）剂量下调比较

217例儿童中度哮喘患者，以丙酸氟替卡松碟或布地奈德都保控制哮喘症状后，随后8周内，逐步下调剂量，直到哮喘症状不能控制为止。得到丙酸氟替卡松最小有效量为198µg/天，布地奈德都保为213µg/天，两药临床疗效无差异。（2）剂量减半比较

171例成人轻、中度哮喘病人，先用布地奈地奈德碟（800µg/天）控制症状后，再比较丙酸氟替卡松碟和布地奈德都保，两者剂量为400µg/天和200µg/天，并进行药物交换，研究说明两种药物相等剂量时疗效无差异。每一药物的两种剂量之间，疗效也无差异。

（3）等剂量比较

229例儿童哮喘病人进行为期8周的随机、平行、双盲研究，比较丙酸氟替卡松碟（400µg/天）与布地奈德都保（400µg /天）的疗效，两药没有明显差异。

从上述结果可以得出有效性：丙酸氟替卡松≈布地奈德>二丙酸倍氯米松。这与2002年GINA所列出的等效剂量相吻合（参见2002年GINA 105页）

安全性（safety）的比较

常用的吸入型糖皮质激素具有确切的临床安全性。如对大多数成人病人，长期用pMDI吸入二丙酸倍氯米松或布地奈德，剂量<800µg/天，是安全的。但对未完全被控制的哮喘病人，有必要增加剂量。长程吸入高剂量，可能导致明显的周身不良反应，包括肾上腺皮质功能抑制，骨质疏松及儿童生长受阻。

1、肾上腺皮质功能抑制

不少研究报道指出，丙酸氟替卡松对肾上腺皮质功能抑制作用大于布地奈德。以pMDI给药，按µg对µg比较，他们的效能比为3:1，即需要三倍剂量的布地奈德才能达到一个剂量的丙酸氟替卡松相同程度的抑制作用。以DPI给药，丙酸氟替卡松与布地奈德的抑制作用强度比为1.5:1。二丙酸倍氯米松对肾上腺皮质功能的抑制作用也大于布地奈德，但没有足够资料计算出两者的作用比值。

值得重视的是吸入型糖皮质激素引起急性肾上腺皮质功能危象致死的报道，英国已发现27例死亡病例。27例死亡病例中，由丙酸氟替卡松引起的有23例（85%），而且最低剂量为常用治疗剂量，充分说明丙酸氟替卡松对肾上腺皮质功能的抑制作用甚强，应予以警惕。

2、骨质疏松（osteoporosis）

目前还没有充分资料证实，在儿童或成人哮喘病人长期应用吸入型糖皮质激素会增加骨质疏松。但有些比较研究报道指出，布地奈德pMDI要比等效剂量的二丙酸培氯米松引起骨代谢指标的异常要少。丙酸氟替卡松1000或2000µg/天与布地奈德1600µg/天均以pMDI给药，在重症慢性哮喘病人进行比较，显示出两种药物对骨代谢指标没有明显影响。布地奈德吸入治疗儿童哮喘，平均剂量为

691µg/天，时间为5年，与对照组哮喘儿童比较，两组骨密度相仿，说明布地奈德对骨代谢无明显影响。

3、儿童生长

二丙酸倍氯米松吸入400µg/天可明显抑制下肢生长。而布地奈德吸入200µg或400µg/天对下肢生长无影响，剂量增至800µg/天，对下肢生长有轻度抑制。布地奈德都保200和400µg/天与丙酸氟替卡松碟吸入200和400µg/天进行6周比较，两药高剂量组对下肢生长有抑制。布地奈德400µg/天组下肢生长速度为

0.3mm/周，丙酸氟替卡松400µg/天组下肢生长速度为0.37mm/周，均较安慰组0.52mm/周低。但布地奈德与丙酸氟替卡松之间无明显差异。二丙酸培氯米松经pMDI或DPI吸入对生长阻缓作用强于等效剂量pMDI吸入布地奈德。而学龄哮喘儿童吸入布地奈德400μg/天，3-6年的长期研究，对生长曲线无不良影响。丙酸氟替卡松100～200μg/天，一年研究发现对身高无影响。说明布地奈德都保和丙酸氟替卡松碟吸入似有近似作用。

小结

常用的吸入型糖皮质激素有三种：二丙酸倍氯米松的局部抗炎作用较弱，治疗剂量较大，代谢物17-丙酸倍氯米松的作用较母体强，半衰期延长，周身不良反应较多见。丙酸氟替卡松的局部抗炎作用强，水溶性极低，粘液浓度不高，气道滞留时间较短，消除半衰期长，分布容积大，反复用药可导致组织内蓄积高浓度，对肾上腺皮质功能抑制作用较强。布地奈德的局部抗炎作用与丙酸氟替卡松相近，具有在气道内形成脂肪酸酯的特点，有一定的水溶性，粘液浓度高，与粘膜组织结合多，肺内沉积率高，滞留时间长。治疗剂量很少发生周身不良反应。本品有pMDI、都保、雾化悬液及喷鼻剂多种剂型，可按需要加以选择。雾化悬液是美国FDA批准用于婴儿哮喘的唯一吸入型糖皮质激素。本品已在全球近70个国家广泛应用，可见其优越的治疗价值。

李明华：哮喘激素吸入疗法的副作用和注意事项

•••

青岛过敏性疾病防治中心李明华教授

第一节 ICS的副作用及防治

•••

•••

••• ICS已成为哮喘病的首选治疗，但是无论何种途径给予糖皮质激素，其副作用是不可避免的，为了降低糖皮质激素治疗哮喘病的副作用，医学家和药物学家通过数十年的不懈努力，对糖皮质激素的结构和剂型进行改革，通过提高糖皮质激素的脂溶性、采用无氟里昂技术和改进糖皮质激素的吸入方法等，已经使得ICS在防治哮喘中的副作用大为降低。与全身应用糖皮质激素相比，在取得相同疗效的情况下，ICS的副作用已明显减少，但在较高浓度吸入糖皮质激素或吸入方法不当时仍然可发生某些轻微的全身副作用，此外ICS还可造成某些局部副作用。如何避免或减轻这些全身或局部的副作用对保证患者能长期ICS治疗是非常重要的。由于各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学的差异较大，因此我们在临床上一旦确定患者需要ICS时，应当根据各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学特点尽量选择局部抗炎活性强，全身生物利用度低和副作用小的剂型，从目前对各种可供吸入的糖皮质激素种类的疗效/副作用比来看，我们应该首选丙酸氟替卡松，然后依次为糠酸莫米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。由于糖皮质激素吸入疗法是以呼吸道局部治疗为主，故局部副作用相对较多，而全身副作用相对较少。

吸入技术和装置可以明显影响ICS的药代动力学，特别是全身生物利用度。在Spacer发明之前，通过MDI吸入的糖皮质激素中有80-90%的沉积在口咽部，这些沉积在口咽部的糖皮质激素是引起局部副作用和吸收后引起全身副作用的主要原因。近年来通过广泛使用各种不同类型的储雾装置配合MDI吸入，已经显着地减少了经口吸入糖皮质激素的口腔内沉积量和吞咽剂量，•使得ICS的全身副作用进一步减少，大大地增加了ICS的安全性。

•••

•• 一、全身副作用

•••

ICS对全身的副作用和影响主要与是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能有关，有无此抑制作用是糖皮质激素吸入疗法是否可以造成哮喘病患者对糖皮质激素产生依赖的关键。假如长期吸入糖皮质激素可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，将来即使控制了气道炎症和哮喘症状，也将出现和全身应用糖皮质激素一样难以停药的情况；如果无下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用或抑制作用轻微，吸入糖皮质激素防治哮喘病的前景将是乐观的。因此目前有关ICS的全身副作用的研究主要观察其是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。

•••(一)成人的全身副作用

•• 过去有关成人ICS对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的研究以二丙酸倍氯米松较多，现在对布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有较多的研究。从目前的细胞水平和分子水平的基础实验和临床研究来看，当成年哮喘病患者每日吸入二丙酸倍氯米松在1mg以下时，即使长期吸入通常也不会产生对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制；当成年患者每日的吸入剂量>1.2mg时，长期吸入可对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生轻度抑制；当每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上，且长期吸入时才可能对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生具有临床意义的抑制作用，但对于大多数中重度哮喘病患者来讲，每日吸入1mg左右的二丙酸倍氯米松即足以控制气道炎症和哮喘症状，远远低于可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的剂量(>1.6mg/日)。根据我们多年采用ICS防治成年哮喘病患者的临床经验和体会，•对糖皮质激素产生依赖性的重度哮喘病患者，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上来取代全身使用糖皮质激素时，其全身的副作用也可以显著降低。根据一项吸入布地奈德组和口服强的松组治疗中度哮喘的临床疗效和副作用的对照观察证实，在抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴方面，每日吸入布地奈德1.6mg与每日口服10mg 强的松的抑制作用相似，由此认为在达到临床同等抗喘效应时，口服强的松的全身副作用是吸入布地奈德