剖析结直肠癌化疗中五个常见问题

剖析结直肠癌化疗中五个常见问题

2010-03-30 02:41 稿源：《医师报》

中国医学科学院肿瘤医院王金万

结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10%~15%，占西方国家癌症死亡的第二位，在我国居第五位。近年来，化疗逐渐成为结直肠癌综合治疗中的重要组成部分，以及防治远处转移的主要手段。

大肠癌的化疗已有诸多规范可循，但实际临床工作中尚有一些具体问题值得进一步强调或思考。本文探讨了实际临床工作中经常遇到的五个问题。

1 低剂量和高剂量亚叶酸钙（LV）联合氟脲嘧啶（5-FU）的疗效有无差异？高剂量是否一定比低剂量好？

LV作为生化调节剂能增强5-FU的抗肿瘤作用，自上世纪80年代中期开始应用于临床。无论是高剂量还是低剂量联合5-FU均较5-FU单药提高有效率，并延长患者总生存。Mayo和De Gramont两个经典的方案中LV采用了不同的剂量: 分别为20 mg/m2（低剂量LD-LV）和200 mg/m2（高剂量HD-LV）。在一些早年的5-FU每周方案的临床研究中，LV的剂量高达500 mg/m2。

循证医学证据

一些临床前研究表明，LV达到较高的浓度（20 umol/L）时才能发挥其对5-FU的最佳生化调节作用，但也有一些不同的研究结果显示，当LV的浓度达到1 umol/L后，进一步提高浓度并不能增强其对5-FU的调节作用。虽然LV的最适临床剂量目前仍未确定，但随机对照的临床试验结果表明，5-FU单药化疗时采用HD-LV的疗效并不优于LD-LV，且可能增加不良反应。

三项随机对照研究在5-FU剂量相同的情况下考察了HD-LV或LD-LV的疗效和安全性。

德国的一项随机对照研究比较了5-FU每周方案（500 mg/m2）联合高剂量（500 mg/m2）或低剂量（20 mg/m2）LV的疗效（291例）。结果表明，HD-LV和LD-LV组的疗效相当，客观有效率分别为21.6% 和17.5%，PFS分别为29.3周和30周，中位总生存分别为55.1周和54周。HD-LV组Ⅲ/Ⅳ度腹泻的发生率显著高于LD-LV组（27% vs. 16%），Ⅰ/Ⅱ度腹泻的发生率也显著增加（32.4% vs. 16.1%）。两组的其他不良反应（包括恶心、黏膜炎、贫血、白细胞减少和结膜炎）无显著差异。

Yachou等的一项小样本（83例）的随机对照研究比较了5-FU Mayo方案（连用5天）中LV高剂量（200 mg/m2）和低剂量（20 mg/m2）的疗效。结果显示，HD-LV组的客观有效率虽然高于LD-LV组（16.2% vs 8.3%，P=0.48），但两组的OS无显著差异（323天vs. 346天）。

Labianca等的研究（422例）也表明，Mayo方案中，高剂量左旋LV（100 mg/m2）和低剂量左旋LV（10 mg/m2）的疗效无差异，客观有效率分别为9.3%和10.7%，中位生存时间均为11个月。不良反应发生率两组相似。

上述研究中的化疗方案均为5-FU单药，迄今尚无随机对照研究来比较5-FU与奥沙利铂或伊立替康联合时，LV的剂量是否会对疗效和不良反应产生影响。但可以推测的是，LV剂量的高低不会显著影响联合方案（如FOLFOX方案或FOLFIRI方案）的疗效，但LD-LV在不良反应上可能更具优势。Stephen等开展的一个小样本的非对照Ⅱ期研究结果支持这一推测。该研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治疗了40例晚期结直肠癌患者，其客观有效率

（49%）和中位生存时间（14.2个月）与历史对照相近，但一些不良反应较历史对照减轻，Ⅲ度腹泻、黏膜炎、呕吐和疲乏发生率分别仅为5%、5%、3%和0%。

QUASAR协作组开展的研究则证明了5-FU单药作为结肠癌术后辅助治疗时，高剂量（175 mg）和低剂量（25 mg）左旋LV的疗效相同，患者3年无复发生存率分别为70.1%和71.0%。结论

综上所述，无论在术后辅助治疗还是转移性结直肠癌肿的治疗中，HD-LV的疗效并不优于LD-LV。因此，在临床实践中，可以采用LD-LV，不仅降低医疗费用，还可减少不良反应。

2 中国人对大肠癌术后辅助治疗能耐受多少个周期？

NCCN指南中推荐FOLFOX方案和FLOX 方案作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。XELOX方案是晚期结直肠癌另一个常用的含奥沙利铂的方案，虽然考察其在术后辅助治疗中作用的临床试验尚未报告最终生存结果，但在我国，目前已将其应用于结直肠癌的术后辅助治疗中。

NCCN指南推荐术后辅助化疗的时间为6个月，即FOLFOX4方案12个周期，FLOX方案3个周期。我国结直肠癌术后常用的方案为FOLFOX4方案和XELOX方案。如按半年计算，XELOX 方案需化疗8个周期。

FOLFOX4方案和XELOX方案均含奥沙利铂，主要的不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、神经毒性和手足皮肤反应等。外周神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性之一。当奥沙利铂的累积剂量超过800 mg/m2时，10%的患者可出现严重的外周神经毒性。

循证医学证据

MOSAIC试验中，FOLFOX4方案组只有74.7%的患者完成了计划的12个周期化疗。奥沙利铂中位累积剂量为820.8 mg，即相当于FOLFOX4方案9.6个周期，相对剂量强度为80.5%。Ⅲ度神经毒性的发生率12.4%，其中92%的患者在1年内减轻或恢复。

No.16968试验比较了XELOX方案和5-FU/LV（bolus，Mayo方案）用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的疗效和安全性，共入组1886例患者，计划XELOX方案（3周）的周期数为8个（24周）。目前已公布了安全性结果。只有69%的患者完成了计划的8个周期化疗，奥沙利铂的中位累积剂量904.8 mg/m2，相对剂量强度为87%。约1/3患者奥沙利铂需要减量，9%的患者需提前停用奥沙利铂。总体上，22%的患者因不良反应提前终止治疗，导致提前终止治疗的毒性反应主要是消化道反应（8%）、血液学毒性（4%）和神经毒性（3%）。Ⅲ/Ⅳ度外周神经毒性的发生率为11%。

国内尚缺乏大肠癌术后辅助化疗的前瞻性研究。杨林等报告的一项回顾性研究中，分析了中国的结直肠癌患者术后接受FOLFOX4双周方案和XELOX 3周方案的耐受性。结果显示，FOLFOX4方案和XELOX方案的中位治疗周期数分别为8和6个，奥沙利铂的累积剂量分别为680 mg和780 mg。从这一结果看，我国大肠癌患者术后辅助化疗奥沙利铂的耐受剂量可能略低于西方国家。不良反应也是提前终止治疗的主要原因。

结论

虽然FOLFOX4方案和XELOX方案的总体不良反应较温和，但上述研究表明，并非所有的患者均能按计划完成12或8个周期的化疗。因此，临床医生应事先了解患者对这两个方案的耐受性规律，在实际治疗过程中根据患者的耐受情况及时调整药物剂量和方案。

3 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含

5-FU是否有用？

如果在一个方案的治疗过程中或治疗后短期内后出现肿瘤进展，往往提示肿瘤对这个方案中的药物均产生了耐药，因此，后续方案最好选择其他药物。但回顾晚期大肠癌化疗的临床研究