免疫应答机制
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适应性免疫应答的特点及其机制
特异性（specificity） 获得性（adaptiveness） 排他性（discrimination） 多样性（diversity） 记忆性（memory） 转移性（transferability） 耐受性（immunotolerance）
医学免疫学
1
免疫应答的特异性
医学免疫学
33
独特型网络的免疫调节
医学免疫学
独特型(idiotope,Id)：Ig、TCR、BCR分子可变 区中与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的 表位的集合。 分布：Fab段的CDR区、FR区。 抗独特型抗体（Ab2,AId）:针对独特型的抗体。 α型（Ab2α)：抗FR区 β型 (Ab2β，抗原内影像): 抗CDR区 临床意义：防治自身免疫病；疫苗研制
2
( ) C
3' Cμ
( ) E
( ) F
Cμ CO OH
5
医学免疫学
Ig多样性的机制：
① 组合多样性（combinatorial joining）: Ig基因产生于 众多V、D、J、C基因片段的排列组合 连接多样性（junctional flexibility）: Ig基因在V-DJ重排过程中可出现不同的连接点以及同一连接点上可发 生核苷酸缺失（deletion）、插入（insertion）和倒转 （inversion） 体细胞高频突变（somatic hypermutation）: B细胞发育 后期Ig基因V区经抗原刺激后若干核苷酸发生替换突变
BCR： >5×1015
6
②
③
医学免疫学
2.TCR基因重排： 与Ig重排类似 TCRαβ多样性达2×1018。
“不同配件组合”+“不准确连接”
7
免疫应答的记忆性
医学免疫学
免疫记忆性的物质基础： 记忆性细胞(Tm、Bm) 增强的抗原递呈能力; 亲和力增强的TCR和BCR
活化阈值低，反应更迅速， 强烈，持久
13
免疫耐受的形成机制
医学免疫学
中枢免疫耐受－－克隆清除学说及克隆流产学说 外周免疫耐受－－克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 ☻共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) ☻信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonal ignorance） 现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 ☻启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD ☻克隆抑制：Treg
---贯穿免疫应答的始终
特异性的含义:识别的特异性;应答的特异性 特异性的本质:TCR和BCR的特异性识别
医学免疫学
TCR和BCR具有“一个细胞（克隆），一种受体”的特点 TCR和BCR的多样性（>1012）是保证机体对多种抗原产生 特异性应答的分子基础
有效基因总数：3-5万
2
BCR、TCR多样性及其分子基础
27
NK的活化性受体和抑制性受体
CD94 NK G2A,B CD94 NK G2C,E NKG2D
医学免疫学
ss
ss
DAP-12
ss
DAP-10
ss
ITIM
ITAM
ITAM
抑制性受体
活化性受体
活化性受体
28
细胞水平的免疫调节
一、免疫细胞的自身调节 被动死亡 活化诱导的细胞死亡（AICD）
医学免疫学
抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响 * 抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合； * 细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。
应激—内源性阿片物质
36
医学免疫学
Eg.IL-1 ，IL-6， TNF-α
Eg.下调Th1和巨噬细胞活性
37
群体水平的免疫调节
医学免疫学
群体水平的免疫调节增强种群的应变能力， 群体水平的调节得益者是整个物种。
8
免疫耐受
天然免疫耐受的发现（Owen,1945）
医学免疫学
血型嵌合体
9
医学免疫学 人工诱导的免疫耐受（Medawar,1953）
10
医学免疫学
免疫耐受(immunotolerance) ：机体免疫系统接触某 种抗原后所表现出的特异性免疫无应答或低应答。 耐受原(tolerogen)：诱导耐受形成的抗原。 免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答： 需抗原刺激、特异性、记忆性 免疫抑制、免疫缺陷：无抗原特异性，对各种抗原 均无应答或低应答。
免疫细胞的激活受体和抑制性受体
免疫细胞 B细胞 T细胞 NK细胞 激活性受体 BCR TCR CD16，DAP12 抑制性受体 FcγRII-B，PD-1 CTLA-4，PD-1 KIR、CD94/NKG2A
25
T/B细胞抑制性受体的调节作用
医学免疫学
26
抗体的调节作用
抗原封闭
医学免疫学
受体交联
※抗体分子基因得以表达的首要步骤是在B前体细胞中 成功地对V、(D)、J基因片段进行重排 胚系的B细胞可进行基因重排。在V、D、J、C基 因群中各选择一个基因片段，组成单个Ig的编码基因 ，进而转录和翻译，产生功能性Ig ；使Ig的群体数 目高达1011以上，构成Ig多样性的基础。 ※基因重排是TCR, BCR多样性产生的分子生物学基础
意义：免疫自稳
20
免疫调节贯穿免疫应答全程
医学免疫学
负调节发挥主导作用
21
医学免疫学
免疫系统内的调节
* 分子水平的调节 * 细胞水平的调节 * 独特型网络的调节
整体水平的调节
* 神经-内分泌-免疫网络调节
群体水平的调节
* BCR及TCR库 * MHC多态性
22
分子水平的免疫调节
一、补体调控蛋白
16
T细胞失能
医学免疫学
17
免疫耐受的建立、维持和终止
免疫耐受的建立和维持： 耐受原的持续存在是首要因素；
医学免疫学
免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。 免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；天然耐受的终止 研究免疫耐受的意义： 自身免疫病、超敏反应 → 恢复免疫耐受； 移植排斥 → 建立免疫耐受； 肿瘤、病毒感染 → 打破病理性免疫耐受
11
免疫耐受的诱导条件
抗原因素
医学免疫学
抗原性质：分子量小、结构简单的可溶性蛋白 抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致 全身耐受； 其他因素：佐剂、低剂量抗原
12
医学免疫学
机体因素
1.免疫系统成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期 2.动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受， 兔、猴等在胚胎期可诱导耐受 3.机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。
4
5' V H1 V H2 V H 65 D
1
3' D
2
来自百度文库
D
27
JH 1 JH 2
JH 6
医学免疫学 Cμ
D-J连接 5' V H1 V H2 V H 65 D
1
( ) B
3' D
2
JH 2
JH 6
Cμ
V-D连接 5' V H 1 V H 2 D 2 JH 2 JH 6 转录 ( ) D V H 2 D 2 JH 2 JH 6 Cμ RNA加工 AAA V H 2 D 2 JH 2 C μ 翻译 V NH
TCR、BCR库多样性 MHC/HLA多态性 MHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体,是在群 体水平赋於物种极大的应变能力。
HLA B53-抗疟疾
38
小
结
医学免疫学
掌握免疫调节的概念与意义 熟悉参与调节的因素，包括 ① 抗原； ② 抗体：抗体的反馈调节和免疫复合物的调节； ③ 免疫细胞：Th、APC的调节作用； ④ 独特型网络：Jerne网络学说基本内容及其意义。 了解整体和群体水平的调节。
31
医学免疫学
T细胞的免疫调节作用 Th1/Th2平衡 Th1:主要介导细胞免疫和炎症 反应；迟发型超敏反应； Th2：主要参与B细胞增殖、抗 体产生和速发型超敏反应。 免疫偏离(immune deviation):
Th1或Th2细胞的优先活化而导致 不同类型免疫应答及其效应呈优 势的现象
32
调节性T细胞的免疫调节机制
医学免疫学
调节补体激活途径的关键酶以调控补体活化的强度和范围
23
医学免疫学
二、抑制性细胞因子 促炎细胞因子：IL-1,IL-6,TNF-α 抑炎细胞因子：IL-10,TGF-β 三、抑制性受体 抑制性受体胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基 序（ITIM），与相应配体结合可启动胞内抑 制信号
24
医学免疫学
29
免疫细胞的自身调节机制
医学免疫学
30
细胞水平的免疫调节
一、免疫细胞的自身调节 被动死亡 活化诱导的细胞死亡（AICD）
医学免疫学
二、免疫细胞亚群的调节 T细胞：Th1/Th2，Treg，Th17等； B细胞：IL-10、TGF-β等； DC：IL-10、TGF-β、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)； Mφ：M1/M2、 IL-10、TGF-β NK：调节性NK细胞
22q11.2; Vn-(J-C)n
医学免疫学
BCR、TCR胚系基因的结构及其多样性
22p11-12 Vn-Jn-C 14q32.3 Vn-Dn-Jn-Cn Vn-(J-C)n
Vn-Jn-Cn; Vn-Dn-Jn-Cn
Vn-(D-J-C)n
3
BCR、TCR基因重排
医学免疫学
1.BCR（Ig）基因重排（gene rearrangement）:
18
小结
医学免疫学
免疫耐受是T及B细胞对抗原的特异不应答 免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受，其作用机制为 ：克隆清除、克隆无能、克隆凋亡等作用 建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自 身免疫病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重 要作用.
19
免疫调节
医学免疫学
免疫调节（immune regulation）：免疫系统 内各种免疫细胞和免疫分子间及免疫系统与其 它系统间相互协调和制约，构成正负作用的网 络体系，以保证机体内环境的稳定。
39
14
1957年Burnet的克隆清除学说（clonal deletion theory）
医学免疫学
15
免疫耐受的形成机制
医学免疫学
中枢免疫耐受－－克隆清除学说及克隆流产学说 外周免疫耐受－－克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 ☻共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) ☻信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonal ignorance） 现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 ☻启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD ☻克隆抑制：Treg
34
独特型网络学说
医学免疫学
Jerne提出：体内的T,B淋巴 细胞通过独特型和抗独特型 互相识别，形成潜在的网络.
35
整体水平的免疫调节
神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达神经递质和激素的受体
医学免疫学
* 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。
特异性（specificity） 获得性（adaptiveness） 排他性（discrimination） 多样性（diversity） 记忆性（memory） 转移性（transferability） 耐受性（immunotolerance）
医学免疫学
1
免疫应答的特异性
医学免疫学
33
独特型网络的免疫调节
医学免疫学
独特型(idiotope,Id)：Ig、TCR、BCR分子可变 区中与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的 表位的集合。 分布：Fab段的CDR区、FR区。 抗独特型抗体（Ab2,AId）:针对独特型的抗体。 α型（Ab2α)：抗FR区 β型 (Ab2β，抗原内影像): 抗CDR区 临床意义：防治自身免疫病；疫苗研制
2
( ) C
3' Cμ
( ) E
( ) F
Cμ CO OH
5
医学免疫学
Ig多样性的机制：
① 组合多样性（combinatorial joining）: Ig基因产生于 众多V、D、J、C基因片段的排列组合 连接多样性（junctional flexibility）: Ig基因在V-DJ重排过程中可出现不同的连接点以及同一连接点上可发 生核苷酸缺失（deletion）、插入（insertion）和倒转 （inversion） 体细胞高频突变（somatic hypermutation）: B细胞发育 后期Ig基因V区经抗原刺激后若干核苷酸发生替换突变
BCR： >5×1015
6
②
③
医学免疫学
2.TCR基因重排： 与Ig重排类似 TCRαβ多样性达2×1018。
“不同配件组合”+“不准确连接”
7
免疫应答的记忆性
医学免疫学
免疫记忆性的物质基础： 记忆性细胞(Tm、Bm) 增强的抗原递呈能力; 亲和力增强的TCR和BCR
活化阈值低，反应更迅速， 强烈，持久
13
免疫耐受的形成机制
医学免疫学
中枢免疫耐受－－克隆清除学说及克隆流产学说 外周免疫耐受－－克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 ☻共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) ☻信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonal ignorance） 现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 ☻启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD ☻克隆抑制：Treg
---贯穿免疫应答的始终
特异性的含义:识别的特异性;应答的特异性 特异性的本质:TCR和BCR的特异性识别
医学免疫学
TCR和BCR具有“一个细胞（克隆），一种受体”的特点 TCR和BCR的多样性（>1012）是保证机体对多种抗原产生 特异性应答的分子基础
有效基因总数：3-5万
2
BCR、TCR多样性及其分子基础
27
NK的活化性受体和抑制性受体
CD94 NK G2A,B CD94 NK G2C,E NKG2D
医学免疫学
ss
ss
DAP-12
ss
DAP-10
ss
ITIM
ITAM
ITAM
抑制性受体
活化性受体
活化性受体
28
细胞水平的免疫调节
一、免疫细胞的自身调节 被动死亡 活化诱导的细胞死亡（AICD）
医学免疫学
抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响 * 抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合； * 细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。
应激—内源性阿片物质
36
医学免疫学
Eg.IL-1 ，IL-6， TNF-α
Eg.下调Th1和巨噬细胞活性
37
群体水平的免疫调节
医学免疫学
群体水平的免疫调节增强种群的应变能力， 群体水平的调节得益者是整个物种。
8
免疫耐受
天然免疫耐受的发现（Owen,1945）
医学免疫学
血型嵌合体
9
医学免疫学 人工诱导的免疫耐受（Medawar,1953）
10
医学免疫学
免疫耐受(immunotolerance) ：机体免疫系统接触某 种抗原后所表现出的特异性免疫无应答或低应答。 耐受原(tolerogen)：诱导耐受形成的抗原。 免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答： 需抗原刺激、特异性、记忆性 免疫抑制、免疫缺陷：无抗原特异性，对各种抗原 均无应答或低应答。
免疫细胞的激活受体和抑制性受体
免疫细胞 B细胞 T细胞 NK细胞 激活性受体 BCR TCR CD16，DAP12 抑制性受体 FcγRII-B，PD-1 CTLA-4，PD-1 KIR、CD94/NKG2A
25
T/B细胞抑制性受体的调节作用
医学免疫学
26
抗体的调节作用
抗原封闭
医学免疫学
受体交联
※抗体分子基因得以表达的首要步骤是在B前体细胞中 成功地对V、(D)、J基因片段进行重排 胚系的B细胞可进行基因重排。在V、D、J、C基 因群中各选择一个基因片段，组成单个Ig的编码基因 ，进而转录和翻译，产生功能性Ig ；使Ig的群体数 目高达1011以上，构成Ig多样性的基础。 ※基因重排是TCR, BCR多样性产生的分子生物学基础
意义：免疫自稳
20
免疫调节贯穿免疫应答全程
医学免疫学
负调节发挥主导作用
21
医学免疫学
免疫系统内的调节
* 分子水平的调节 * 细胞水平的调节 * 独特型网络的调节
整体水平的调节
* 神经-内分泌-免疫网络调节
群体水平的调节
* BCR及TCR库 * MHC多态性
22
分子水平的免疫调节
一、补体调控蛋白
16
T细胞失能
医学免疫学
17
免疫耐受的建立、维持和终止
免疫耐受的建立和维持： 耐受原的持续存在是首要因素；
医学免疫学
免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。 免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；天然耐受的终止 研究免疫耐受的意义： 自身免疫病、超敏反应 → 恢复免疫耐受； 移植排斥 → 建立免疫耐受； 肿瘤、病毒感染 → 打破病理性免疫耐受
11
免疫耐受的诱导条件
抗原因素
医学免疫学
抗原性质：分子量小、结构简单的可溶性蛋白 抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致 全身耐受； 其他因素：佐剂、低剂量抗原
12
医学免疫学
机体因素
1.免疫系统成熟度：胚胎期＞新生期＞成年期 2.动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受， 兔、猴等在胚胎期可诱导耐受 3.机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。
4
5' V H1 V H2 V H 65 D
1
3' D
2
来自百度文库
D
27
JH 1 JH 2
JH 6
医学免疫学 Cμ
D-J连接 5' V H1 V H2 V H 65 D
1
( ) B
3' D
2
JH 2
JH 6
Cμ
V-D连接 5' V H 1 V H 2 D 2 JH 2 JH 6 转录 ( ) D V H 2 D 2 JH 2 JH 6 Cμ RNA加工 AAA V H 2 D 2 JH 2 C μ 翻译 V NH
TCR、BCR库多样性 MHC/HLA多态性 MHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体,是在群 体水平赋於物种极大的应变能力。
HLA B53-抗疟疾
38
小
结
医学免疫学
掌握免疫调节的概念与意义 熟悉参与调节的因素，包括 ① 抗原； ② 抗体：抗体的反馈调节和免疫复合物的调节； ③ 免疫细胞：Th、APC的调节作用； ④ 独特型网络：Jerne网络学说基本内容及其意义。 了解整体和群体水平的调节。
31
医学免疫学
T细胞的免疫调节作用 Th1/Th2平衡 Th1:主要介导细胞免疫和炎症 反应；迟发型超敏反应； Th2：主要参与B细胞增殖、抗 体产生和速发型超敏反应。 免疫偏离(immune deviation):
Th1或Th2细胞的优先活化而导致 不同类型免疫应答及其效应呈优 势的现象
32
调节性T细胞的免疫调节机制
医学免疫学
调节补体激活途径的关键酶以调控补体活化的强度和范围
23
医学免疫学
二、抑制性细胞因子 促炎细胞因子：IL-1,IL-6,TNF-α 抑炎细胞因子：IL-10,TGF-β 三、抑制性受体 抑制性受体胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基 序（ITIM），与相应配体结合可启动胞内抑 制信号
24
医学免疫学
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免疫细胞的自身调节机制
医学免疫学
30
细胞水平的免疫调节
一、免疫细胞的自身调节 被动死亡 活化诱导的细胞死亡（AICD）
医学免疫学
二、免疫细胞亚群的调节 T细胞：Th1/Th2，Treg，Th17等； B细胞：IL-10、TGF-β等； DC：IL-10、TGF-β、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)； Mφ：M1/M2、 IL-10、TGF-β NK：调节性NK细胞
22q11.2; Vn-(J-C)n
医学免疫学
BCR、TCR胚系基因的结构及其多样性
22p11-12 Vn-Jn-C 14q32.3 Vn-Dn-Jn-Cn Vn-(J-C)n
Vn-Jn-Cn; Vn-Dn-Jn-Cn
Vn-(D-J-C)n
3
BCR、TCR基因重排
医学免疫学
1.BCR（Ig）基因重排（gene rearrangement）:
18
小结
医学免疫学
免疫耐受是T及B细胞对抗原的特异不应答 免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受，其作用机制为 ：克隆清除、克隆无能、克隆凋亡等作用 建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自 身免疫病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重 要作用.
19
免疫调节
医学免疫学
免疫调节（immune regulation）：免疫系统 内各种免疫细胞和免疫分子间及免疫系统与其 它系统间相互协调和制约，构成正负作用的网 络体系，以保证机体内环境的稳定。
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14
1957年Burnet的克隆清除学说（clonal deletion theory）
医学免疫学
15
免疫耐受的形成机制
医学免疫学
中枢免疫耐受－－克隆清除学说及克隆流产学说 外周免疫耐受－－克隆清除、克隆忽视、克隆失能等 ☻共刺激信号缺乏导致克隆失能(clonal anergy) ☻信息传导通路关闭导致克隆忽视（clonal ignorance） 现象：自身反应性T、B细胞未能察觉自身抗原 机制：组织屏障，自身反应性淋巴细胞对抗原亲和力低 ☻启动凋亡信号导致克隆凋亡，eg. AICD ☻克隆抑制：Treg
34
独特型网络学说
医学免疫学
Jerne提出：体内的T,B淋巴 细胞通过独特型和抗独特型 互相识别，形成潜在的网络.
35
整体水平的免疫调节
神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达神经递质和激素的受体
医学免疫学
* 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。