自主神经系统药理学

Harvard-MIT 卫生科学与技术部
HST.151: 药理学原理
授课教师: Carl Rosow博士
自主神经系统药理
读：Katzung的6－10章很好；Goodman和Gilman的那些内容基于同样的基本纲要
概述
你们会看到在整个课程中自主神经系统(ANS)非常重要，原因有二：第一,对ANS功能的控制是治疗大量心血管疾病、肺、消化道和肾脏疾病的基础;第二,几乎所有药物都存在一些的自主神经系统的副作用(参见抗组胺药)。

你已经听了Strichatz博士关于胆碱受体讲座中一些关于ANS的内容和框架图，我不打算在文章中复制这些图片或各种图表。

我希望在这本相当长的教科书中有一点不同来突出重点。

你们已听说烟碱型胆碱受体与交感神经系统(SNS)可控制随意横纹肌。

简单地说,ANS 控制一切:平滑肌、心肌、腺体、和其他自主的功能。

我们通常把ANS想成一个运动系统——尽管它的确有感觉神经，但它们没有显著特点。

解剖学
ANS中的交感神经区位于脊柱胸腰段，但它从脑中枢如下丘脑、边缘皮层等输入。

节前交感神经细胞在脊髓的中间外侧柱约T1至L3 脊椎有细胞体。

传出神经纤维与脊神经腹侧根发出,然后离开白质形成神经节(即节后神经元细胞体的集中部位)。

节前神经可以刺激许多节后神经，通过灰质再结合脊神经，神经节位于几个地方:
1. 脊椎旁：22对位于两侧脊椎，最高神经节融合形成上位和中间颈背根神经节和颈胸神经节,约位于C6。

节前神经元与节后神经元形成突触前，可上行或下行一个或多个对应的皮区水平。

2. 椎骨前：腹腔、肠系膜上段及肠系膜下神经节，有时被称为侧副神经节。

3. 肾上腺髓质：这也是来自神经嵴，功能与神经节大致一样，但产物是肾上腺素和去甲肾上腺素。

副交感神经或颅骶区起源于第三、第七、第九、第十对脑神经的胞核、以及S2－4对神经根。

节前纤维在神经节连接前几乎到达终末器官：
1.第三对脑神经从动眼神经副交感核到睫状神经节，节后神经延伸到眼.
2.第七对脑神经至翼腭和下颌下神经节，可分别支配着泪腺和唾液腺.
3.第九对脑神经至耳神经节，支配耳下腺
4.第十对脑神经支配心、肺、胃肠道和其他内脏器官。

节后细胞体包含在一些特殊的
组织里，如心脏的房室AV结组织、胃肠道的Auerbach神经丛等。

5.S2-4对节前神经起源于副交感神经骶核，并经盆骨内脏神经和阴部神经离开.它们支
配远端胃肠道、膀胱及外生殖器.
我们不会专门讨论肠道神经系统－它常被当作ANS的第三区。

它由互联的神经元和神经纤维的构成复杂网络，主要含肠肌层丛(Auerbach’s)及粘膜下层丛(Meissner’s)。

这个系统局部控制胃肠分泌、运动功能、血管调节和液体输送。

它是受交感神经、副交感神经、中枢神经的控制。

如果我们看一看交感和副交感神经部分图式，很容易看出交感神经系统是属于"惊吓或恐惧"反应有关。

节前神经元的刺激可导致节后神经元的反应的扩布，像肾上腺素这样的应激激素的释放。

副交感神经系统常被称为"植物性"系统，它很适合于控制身体各个部位.
交感神经系统
副交感神经系统
自主神经系统于运动神经系统的一些差异值得回顾。

自主神经运动神经
突触在神经末梢突触在CNS
有神经丛无神经丛
不需神经支配，器官、腺体、平滑肌有活性无神经支配骨骼肌会萎缩
神经终止于肌纤维的运动终板
交感、副交感传入、传出神经在末端支持带
重叠
平滑肌是原生质桥，一个受到刺激，100个细
肌纤维分别进行去极化
胞发生去极化
胆碱能神经递质
Katzung中表6－3和6－4将胆碱能和肾上腺能神经末梢系统化，胆碱能受体大致归类如下：
烟碱运动终板
自主神经节
毒蕈碱. 自主神经节
副交感节后神经
由定义知，所有烟碱受体（N受体）都能被生物碱尼古丁激动，已知有两种不同的烟碱受体,它们的差异是由于激动剂和拮抗剂不同导致
激动剂拮抗剂运动终板苯基三甲胺（PTMA）十烷双胺银环蛇毒神经节二甲基苯基哌嗪（DMPP）六烃己胺
毒蕈碱受体（M受体）能被生物碱毒蕈碱激动，毒蕈碱来自毒蝇蕈蘑菇。

在本文中有5个毒蕈碱受体亚型(见表1 )虽然最后两个了解不多。

表1 M受体亚型
M1M2M3M4M5拮抗剂
阿托品＋＋＋＋＋哌仑西平M1>M3>>M2
AFDX-116 M2>M1>>M3
4-DAMP M3>>M1>M2
分布中枢心脏、平滑
肌、中枢内分泌腺、平
滑肌、中枢
纹状体
氨基酸 460 466 589/590 478/479 531/432 胆碱能信号传导
骨骼肌的烟碱反应已详细讨论，乙酰胆碱去极化是通过钠离子电导突然增加，复极化取决
于钾离子的外流。

毒蕈碱反应的传导依赖于组织，例如乙酰胆碱通过增加K＋电导导致心脏传导系统的过度去
极化（M2）。

在胃肠道平滑肌则通过增加钠离子和钙离子电导(M3)造成部分去极化。

表2 毒蕈碱反应
受体M2M1+M3
G-蛋白G k, G i G q, G s
第二信使↓cAMP, ↑花生四烯酸↑cAMP, ↑DAG, ↑IP3
离子导电性↑K+, ↓Ca2+(心脏), ↓K+（骨骼
肌）
↓K＋, ↑Na＋, ↑或↓Ca2＋
反应超极化（心肌），去极化（骨
骼肌），突触前抑制肌球蛋白磷酸化，去极化，超极化，突触前抑制，腺体分泌
神经节传导非常复杂(参见Strichartz演讲) ，初期烟碱效应导致钠离子电导性的快速增加和兴奋性突触后电位(EPSP)。

该过程可由M1受体调节的慢EPSP和抑制性突触后电位(IPSP) 进行调控，IPSP可能涉及M2受体或肾上腺素自SIF（小的强烈的荧光）中间神经元的传递。

神经节前神经元神经节后
神经元神经节后突
触后电位
肾上腺素能神经传递
几乎所有的交感节后神经传递都是肾上腺素能，即涉及去甲肾上腺素（NE, norepinephrine, levarterenol（左旋去甲肾上腺素））。

肾上腺素能受体首先在1948年被Ahlquist 分为α和β。

他定义的反应型是基于激动剂的相对效价:
α——肾上腺素>去甲肾上腺素>脱羟肾上腺素> >异丙肾上腺素
β——异丙肾上腺素>肾上腺素≥去甲肾上腺素> >脱羟肾上腺素
更精细的效价差异和选择性拮抗剂使我们将这些受体分为各亚型
心肌收缩（%）
浓度（M ）
支气管舒张（%）
浓度（M ）
浓度（M ）
动脉血管收缩（%）
选择性肾上腺素激动剂和拮抗剂
受体亚型选择性激动剂选择性拮抗剂α－1 甲氧胺哌唑嗪
α－2 可乐定
右旋美托咪啶育亨宾碱
亚达唑散（idazoxan）
阿替美唑（atipamezole）
β－1 多巴酚丁胺美托洛尔
β－2 沙丁胺醇
特布他林
布他沙明
α受体亚型(α1a , α1b , α1d; α2a, α2b, α2c )已被克隆并在不同组织中定位，但它们的生理功能尚不得而知。

一种β - 3反应一直被形容为介导脂肪细胞的脂解作用，β 3受体没有真正的选择性激动剂/拮抗剂，目前大多数的β受体拮抗剂不能阻断β 3受体的反应。

表中药物的选择性只是相对的.
肾上腺素能受体的信号传导已被广泛研究. α－2 , β受体依赖于G蛋白介导的腺苷酸环化酶的抑制或活化，而α – 1经激活磷脂酶水解形成的磷酸肌醇发挥作用。

受体G蛋白效应机理
α1 Gq,
GiGo
↑磷脂酶C, D, A2
α2 Gi,
Go
↓cAMP
β1 Gs ↑Camp, ↑L-型Ca通道
β2 Gs ↑cAMP
β3 Gs ↑cAMP
我们怎样用药物促进或抑制胆碱或去甲肾上腺素神经传递?我建议你们每个人画一个两种神经末梢示意图(比照katzung 6-3和6-4 )并尝试结合表6-5的信息。

课上我们进行简单的复习，在这两种情况下，毒素或被批准/实验阶段的药物可影响
1 . 递质的合成、运输或储存
2 . 递质的释放
3 . 在受体结合位点对递质的影响
4 . 递质的灭活或代谢
[当然，也有可能在信号转导水平修饰交感神经传递——你能想到的一个例子吗? ]
我们必须认识到大多数自主神经药物的作用不是静止不变的。

作用强度主要依赖于基线的张力，反复用药或住院病人生理发生改变后药物反应可能会改变。

当药物失去效力，我们称之为病人产生了耐受——即同样的剂量产生效果较弱(或要增加剂量产生相同效果)。

肾上腺素药物很好地解释了这种现象：
"快速耐受性" ，某些药物如麻黄素通过促进释放神经元内储存的去甲肾上腺素发挥作用，经过反复给药，神经递质可暂时耗尽。

受体下调，这可能是受体数量减少或受体对配体亲和力降低，例如充血性心衰患者心肌β受体减少
脱敏，受体可逆性被偶联，受体磷酸化和内吞反应引起的细胞反应。

这种现象在β肾上腺素受体更为典型，katzung一书 pp. 22ff进行了详尽的描述。

对终末器官的影响
Katzung中表6－3 (或G&G中表5-1 )列出激动α和β或M受体的作用。

在大多数情况下,你会发现副交感神经激动产生的效果可促进正常的"植物性"功能，如排尿、排便、唾液
腺分泌增加、眼睛调节痉挛等。

交感神经的激活对"对抗或惊吓"是必要的，如增加心输出量、增加代谢率、睫状肌松弛、调节麻痹等。

往往这两个系统功能是相反的，但也并非总是如此，如血管的张力主要是α -肾上腺素介导，仅有相对少量β受体或M受体〔这是为什么？〕
一个健康、成年个体在休息时对大多数组织起作用的是副交感神经，例如心脏主要受到迷走神经的作用、胃肠道和泌尿生殖道的蠕动、瞳孔缩小等主要受到迷走神经的作用。

在机体应激时(或危重病人) ,交感神经发挥最大作用。

这是很重要的，由于以下两个理由：
1 . 如果某个器官一开始有很大的活性，阻止自主神经活动的药物将会发挥更大的效果.
2 . 阻断神经节传导的药物(即有交感也有副交感神经功能)将对起主导作用的效应产生
最大影响[所以，神经节阻断药的主要影响交感还是副交感神经?它们究竟有何用途? ]
各种类型药物的临床应用
胆碱能激动剂
正如Strichartz博士提到的，这些药物的使用是相当有限的，部分是由于它们的作用效果太过广泛。

烟碱能激动剂在治疗学和毒理学上占有小但重要的地位。

我们不能有效地使用乙酰胆碱本身[为什么? ]
尼古丁和琥珀酰胆碱是两个最常用的烟碱"激动剂"，但奇异的是上述两种药品可造成膜持续去极
化，以致灭活Na离子通道和阻滞神经肌肉的传导(参见Strichartz博士关于"除极化"肌肉松弛剂的注释)。

尼古丁作为一种杀虫剂使用，以及吸烟人士以及试图戒烟人士的自我使用(低剂量)。

琥珀
酰胆碱临床使用产生神经肌肉阻滞.
最常见的"激动剂"通过抑制乙酰胆碱酯酶(ChE)间接发挥作用。

可逆性抑制剂如新斯的明与吡斯的明，用于麻醉时逆转烟碱能拮抗剂如箭毒的影响。

也用于重症肌无力并有自身烟碱性受体的循环抗体。

在这两种情况下，药物可以增加运动终板上可利用的乙酰胆碱的浓度而起效，作用于中枢的乙酰胆碱抑制剂也被用于老年性痴呆。

不可逆乙酰胆碱抑制剂如有机磷酸酯类对酶产生永久性灭活，在讨论1中出现的这些药物——被用作杀虫剂并作为"神经毒气"，其中二乙氧膦酰硫胆碱，临床用来使难治性青光眼产生长效缩瞳作用(瞳孔收缩)。

M受体激动剂如醋甲胆碱、毛果芸香碱、乌拉胆碱和卡巴胆碱用来生产缩瞳(例如青光眼治疗或眼部手术) ,并增加胃肠道和泌尿生殖道平滑肌的蠕动。

对后者的影响有时对糖尿病性胃轻瘫或膀胱功能障碍是有益的。

胆碱能拮抗剂
N受体拮抗剂如d－筒箭毒碱(箭毒)和泮库溴胺，用于手术或者有时为了方便危重病人换气而需要的肌肉松弛作用。

这些所谓的"非除极化"松弛剂作为N受体的竞争性拮抗剂发挥作用。

这些老的松弛剂选择性并不好：箭毒是一种弱神经节阻断剂，泮库溴胺能产生强的毒蕈碱阻断作用. [会有何副作用？何时应当使用肌肉松弛剂? ]
肉毒杆菌毒素是一种细菌毒素通过结合铆钉蛋白质和抑制细胞外排作用而阻断乙酰胆碱的释放。

现用于一些局部张力障碍、运动失调和斜视(内斜视) 。

将药物直接注射到肌肉产生部分去神经作用，可持续3-5个月。

M受体拮抗剂的应用仍比较普遍，典型的有颠茄生物碱、阿托品及东莨菪碱，也有相当多的合成的阿托品类药物。

这些都是竞争性的、可逆性拮抗剂。

产生瞳孔放大(扩瞳)，口干，心动过速，镇静，减轻支气管、胃肠道和泌尿生殖道平滑肌的张力。

理论上，用来治疗心动过缓、腹泻和膀胱痉挛，阿托品类药物也被用作镇静剂、扩瞳剂，减少分泌物，并使支气管扩张。

阿托品常用来抗衡胆碱酯酶抑制剂类药物的M样作用。

记住很多完全不同类别的药物有明显的抗胆碱副作用——这方面的例子包括抗组胺药(苯海拉明) 、三环抗抑郁药(阿米替林)、酚噻嗪类(硫醚嗪)。

所有这些药物可产生镇静、心动过速、便秘和尿潴留。

肾上腺素能激动剂
这类药包括内源性激动剂去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E) 、多巴胺(DA)。

这些药物对各种受体无显著的选择性，以及其对α与β (或δ ,在DA中)的活性在很大程度上取决于对给药剂量。

大部分激动剂直接作用于突触前或突触后受体，但也有少数(如麻黄素、安非他明、酪胺)经终端促进释放去甲肾上腺素起效。

请回顾katzung中表9－4和图9－6描述的苯肾上腺素、异丙肾上腺素、肾上腺素( 分别为α , β ,以及混合拟交感神经药)对心血管的反应。

肾上腺素(低剂量)和异丙肾上腺素刺激β1和β2受体增加心率和心肌的收缩力，但降低外周血管阻力。

去甲肾上腺素对血管β2受体几乎无作用，因此它具有外周血管收缩作用(G&G第205页) ：
α 1受体激动剂如苯肾上腺素主要利用其对血管张力的作用，由于具局部血管收缩作用这类药可用于鼻黏膜充血、及延缓其他药物如局麻药的吸收。

当然,他们是用来治疗低血压或休克，特别是当有不适当的血管扩张(例如革兰氏阴性脓毒症) ；这些药物也常被作为扩瞳剂应用。

α 2激动剂。

可乐定、甲基多巴、胍法辛、胍那苄等可通过降低中枢交感神经活性来降低血压。

都用于高血压的门诊治疗。

突触后膜α 2受体的激动最初可引起血管收缩，增加外周血管阻力。

可乐定以及其他咪唑啉类药物被认为用来抗高血压，部分由非肾上腺素的"咪唑啉"受体介导(参见katzung ,第159页)，可乐定和右旋美托咪唑也用于镇静和镇痛。

β 1受体激动剂如多巴酚丁胺或非选择性β受体激动剂异丙肾上腺素用来增加心肌收缩力，有时可增加心率或自律性。

事实上，这些药物可减少后负荷，对充血性心力衰竭的病人有好处；β受体激动剂引起快速性心律失常并不明显。

β 2激动剂如沙丁胺醇、间羟异丙肾上腺素或特布他林是极有效的支气管扩张剂。

哮喘病人常采用吸入给药。

β 2激动剂也可稳定肥大细胞膜并抑制超敏反应发生，对这一症状选择肾上腺素。

β 2激动剂可以松弛子宫平滑肌和利妥特灵有时被用来延迟早产。

肾上腺素能拮抗剂
α -1阻滞剂哌唑嗪用于高血压的门诊治疗。

老的非选择性受体阻滞剂如酚妥拉明更可能引起心动过速[为什么? ]。

酚苄明，非竞争性α受体阻滞剂已用于治疗嗜铬细胞瘤。

α - 2拮抗剂阿替美唑未上市，但已用于人体试验。

理论上，他们可以用来扭转可乐定和右旋美托咪啶的作用.
β阻滞剂如普耐洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔是非选择性的药物，被广泛应用。

美托洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔对β 1受体具相对选择性. [理论优势是什么呢? ] 拉贝洛尔具有α和β受体拮抗剂活性。

这些药物对高血压、缺血性心脏病、梗塞性心肌病、快速性心律失常的治疗具重要意义，他们可以增加心肌梗死的存活率。

普萘洛尔也被用来治疗甲状腺危象，与一些β受
体阻滞剂不同，普萘洛尔具中枢活性，并已证明对偏头痛和良性原发性震颤有效. [ β -阻断剂如何代谢是个问题? ]
其他作用于交感神经系统的药物这些药物是老的治疗高血压药物并且大致已经被血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂、以及α和β受体阻滞剂取代。

利血平可耗尽去甲肾上腺素能神经末梢的递质,被( katzung ,163页)描述为一种可接受的治疗高血压的药物。

在我看来，这种药物主要具有历史价值。

胍乙啶，阻碍去甲肾上腺素的释放——另一种化学性的交感神经切断术。

它的副作用，尤其是体位性低血压和腹泻十分严重，因此它历来预留作为对其他疗法耐受的高血压治疗。

甲基酪氨酸 ( α -甲基p -酪氨酸)可以抑制酪氨酸羟化酶，儿茶酚胺类生物合成过程的限速酶，用在一些嗜铬细胞瘤的辅助治疗。

自主神经系统涵盖的问题
1.运动神经系统和自主神经系统的主要的不同是什么？
2.从解剖学上如何分析交感/副交感神经系统各自的生理作用？
3.我们如何区分运动终板上和自主神经节中的N受体？
4.依据什么分α和β受体的亚型? 针对某一受体亚型的治疗药物的优点是什么?
5.药物调节肾上腺素能和胆碱能神经传导的机制是什么？
问题罗列——自主神经系统
吲哚洛尔是β受体的部分激动剂，作为拮抗剂如何发挥作用？这种药物的优点是什么？
β受体激动剂产生耐受的原因是什么(一般原因) ? 如果我们怀疑已经有受体下调，我们如何检测？我们又如何能够确定是受体数目减少还是受体亲和力下降？提示：见Strichartz 博士笔记中的Scatchard图。

已知去甲肾上腺素及乙酰胆碱分别是节后交感和副交感神经递质，要得出这样的结论需什么样的证据?
应用MAO抑制剂，优降宁的病人在食用乳酪或喝基昂蒂酒（一种红葡萄酒）后会出现高血压危象，但这种药物本来是靠降低血压上市的，我们如何解释这些看似相反的效果?。