抗乙肝新药Entecavir恩替卡韦的合成
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➢药代动力学
恩替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结合力低，不是细胞色素同 功酶的抑制剂、诱导剂和底物。
➢优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好， 生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。
恩替卡韦的合成
O N
NH
HO
N
N
NH2
HO
五元碳环
碱基鸟嘌呤
Route 1:
Na
➢ 临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，上腹部不适、腹 胀等消化道症以及黄疸,肝区疼痛，肝脾肿大等。
➢ 乙肝三部曲：
肝炎
肝硬化
肝癌
➢ 目前有很多综合治疗慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括抗病毒、 免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等，其中抗病毒治疗 一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的关键。
常用抗乙肝药物
NH
N
NHMMT
BnO
Nysted reagent TiCl4,CH2Cl2,THF,75%
BnO BnO
HCl,MeOH
BnO
THF,88%
BnO
O N
NH
HO
N
N
NH2
OCH3 NNຫໍສະໝຸດ NNNHMMT
O N
NH
N
N
NH2
BCl3,CH2Cl2 67%
HO
J Label Compd Radiopharm;2005,48;645-655
抗乙肝新药恩替卡韦的合成
报告人：杨明康 专业：药物化学 学号：2111007062
内容提要
一、乙肝及常用抗乙肝药物 二、恩替卡韦 三、作用机制 四、恩替卡韦的合成 五、总结
乙肝及常用抗乙肝药物
➢ 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重的危害人类健 康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏 病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全世界超过20亿 人被HBV感染，其中3.6亿人为慢性HBV携带者，而我国是世界上 乙肝患者最多的国家。
1.干扰素（α 、 β 、 γ） 其中用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是干扰素α ，它是目前国内 外公认治病毒性肝炎有效的药物。 代表药物：派罗欣
2.核苷类药物 核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。 代表药物：拉米夫定(3TC)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、 恩曲他滨(FTC)、替比夫定(LdT)、克拉夫定(FMAU)、替诺福韦酯 (TDF)、泛昔洛韦（FCV）。
H2N OH
H N
N
OCH3 N NH2
HC(OEt)3,TsOH CH3CN,86%
MMT,Et3N DMAP,CH2Cl,104%
Dess-Martin t-BuOH,CH2Cl2,113%
OCH3
N NH
OH
BnO
N
N
NH2
BnO N
OH
BnO
N
OCH3
NH
N
NHMMT
BnO N
O
BnO
N
OCH3
OBn
N
Dess-Martin Oxidation
N
NHMMT
BnO
BnO OBn
N O
N
N
N
NHMMT
Zn,PbCl2,CH2I2,TiCl4
BnO
MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式
BnO BnO
BnO BnO
OBn N
N
N
N
NHMMT
HCl
O
N NH BCl3
Route 3:
HO HO
LDA,MOOPH,THF -78℃(1h),55%
O O
NaH,BnBr,DMF
60%-65%
BnO BnO
O O
BnO BnO
OH O
O
LiAlH4,Et2O reflux,92%
BnO BnO N
OH OH
OH
OBn N
HN
N
NH2
DEAD,Ph3P,THF,rt(2h),50%
4.中药 中药在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和保护 恢复肝功能有 一定疗效。
代表药物：苦参、丹参、甘草、五味子等。
恩替卡韦
➢商品名： Baraclude(博路定) ➢英文名： Entecavir ➢CAS 登录号：209216-23-9 ➢研发公司：百时美施贵宝 ➢上市时间：2005年3月获得美国 FDA批准上市，2006年在中国上 市。
N
N
NH2
OH OH
O N
NH
N
N
NH2
Drugs of the Future,1999,24(11);1173-1177
Route 2:
BnO
O
OH BnO
BnO OH
BnO
NaN3,NH4Cl Et3N,99%
Cl
BnO
N
BnO
NH2
N3
Ph3P,H2O
THF,84%
Cl OH
H
N
N
BnO
Cl
➢化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2- HO 亚甲基环戊基]-6-H-嘌呤-6-酮 ➢结构式：
HO
O N
NH
N
N
NH2
恩替卡韦的作用机制
➢抗病毒机制
本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的 三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚 酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑 制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启 动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的 合成。
N
NH2
Et3N,n-BuOH,82%
BnO
N NH2
Cl N
BnO
N
Cl
OH
H
N
N
BnO
N NH2
p-chNloarNoaOn2il,iHne2,OCH
CN,91%
3
KOH,MeOH 78%
Zn,HOAc,H2O MeOH,77%
Cl N
BnO
N OH
H N
OCH3 N
N
BnO
NH2
BnO BnO
H3CO
OCH3 p-TsOH
BnO
CH2Cl2,rt,82%
BnO
O O
OH
BnO
O
O
N
N
OBn N
N
NH2
BnO
Mitsunobu反应
Na BnOCH2Cl,THF -70℃
OBn
1.(-)-1PC2BH 2.H2O2,NaOH
BnO
BnO
O
BnO
O
t-BuOOH
NaH
VO(acac)2
HO
HO
BnBr
BnO
OBn
OBn
N N
N N
OH
N H
N
LiH,DMF
BnO NH2
BnO
N
N
NH2
MMT Et3N,DMAP
BnO
N OH
N
3. 免疫调节剂 免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对HBV的特异性 免疫。它可以识别并且破坏HBV感染的靶细胞，最终清除HBV。
① 免疫增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等； ② 免疫抑制剂类，如糖皮质激素、秋水仙碱等； ③ 重组细胞因子类，如粒细胞、白介素-2、白介素-12等； ④ 其它如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白等
恩替卡韦口服生物利用度高，血清蛋白结合力低，不是细胞色素同 功酶的抑制剂、诱导剂和底物。
➢优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度良好， 生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且不良反应少。
恩替卡韦的合成
O N
NH
HO
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HO
五元碳环
碱基鸟嘌呤
Route 1:
Na
➢ 临床症状：乏力，下肢水肿，食欲不振，恶心，上腹部不适、腹 胀等消化道症以及黄疸,肝区疼痛，肝脾肿大等。
➢ 乙肝三部曲：
肝炎
肝硬化
肝癌
➢ 目前有很多综合治疗慢性乙型肝炎(CHB)的方法，包括抗病毒、 免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等，其中抗病毒治疗 一致被认为是治疗慢性乙型肝炎的关键。
常用抗乙肝药物
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NHMMT
BnO
Nysted reagent TiCl4,CH2Cl2,THF,75%
BnO BnO
HCl,MeOH
BnO
THF,88%
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OCH3 NNຫໍສະໝຸດ NNNHMMT
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NH2
BCl3,CH2Cl2 67%
HO
J Label Compd Radiopharm;2005,48;645-655
抗乙肝新药恩替卡韦的合成
报告人：杨明康 专业：药物化学 学号：2111007062
内容提要
一、乙肝及常用抗乙肝药物 二、恩替卡韦 三、作用机制 四、恩替卡韦的合成 五、总结
乙肝及常用抗乙肝药物
➢ 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种严重的危害人类健 康的疾病，乙型肝炎病毒在全世界引起的发病率和死亡率是肝脏 病毒中最为严重的一种。据世界卫生组织统计，全世界超过20亿 人被HBV感染，其中3.6亿人为慢性HBV携带者，而我国是世界上 乙肝患者最多的国家。
1.干扰素（α 、 β 、 γ） 其中用于病毒性肝炎治疗的干扰素主要是干扰素α ，它是目前国内 外公认治病毒性肝炎有效的药物。 代表药物：派罗欣
2.核苷类药物 核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。 代表药物：拉米夫定(3TC)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、 恩曲他滨(FTC)、替比夫定(LdT)、克拉夫定(FMAU)、替诺福韦酯 (TDF)、泛昔洛韦（FCV）。
H2N OH
H N
N
OCH3 N NH2
HC(OEt)3,TsOH CH3CN,86%
MMT,Et3N DMAP,CH2Cl,104%
Dess-Martin t-BuOH,CH2Cl2,113%
OCH3
N NH
OH
BnO
N
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BnO N
OH
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OCH3
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NHMMT
BnO N
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N
Dess-Martin Oxidation
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NHMMT
BnO
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N O
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NHMMT
Zn,PbCl2,CH2I2,TiCl4
BnO
MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式
BnO BnO
BnO BnO
OBn N
N
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NHMMT
HCl
O
N NH BCl3
Route 3:
HO HO
LDA,MOOPH,THF -78℃(1h),55%
O O
NaH,BnBr,DMF
60%-65%
BnO BnO
O O
BnO BnO
OH O
O
LiAlH4,Et2O reflux,92%
BnO BnO N
OH OH
OH
OBn N
HN
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NH2
DEAD,Ph3P,THF,rt(2h),50%
4.中药 中药在抗乙型肝炎病毒作用、调节免疫作用、抗肝纤维化和保护 恢复肝功能有 一定疗效。
代表药物：苦参、丹参、甘草、五味子等。
恩替卡韦
➢商品名： Baraclude(博路定) ➢英文名： Entecavir ➢CAS 登录号：209216-23-9 ➢研发公司：百时美施贵宝 ➢上市时间：2005年3月获得美国 FDA批准上市，2006年在中国上 市。
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OH OH
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Drugs of the Future,1999,24(11);1173-1177
Route 2:
BnO
O
OH BnO
BnO OH
BnO
NaN3,NH4Cl Et3N,99%
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N3
Ph3P,H2O
THF,84%
Cl OH
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➢化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2- HO 亚甲基环戊基]-6-H-嘌呤-6-酮 ➢结构式：
HO
O N
NH
N
N
NH2
恩替卡韦的作用机制
➢抗病毒机制
本品为鸟嘌呤核苷类似物，它能够通过磷酸化成为具有活性的 三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚 酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑 制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启 动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的 合成。
N
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Et3N,n-BuOH,82%
BnO
N NH2
Cl N
BnO
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OH
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N NH2
p-chNloarNoaOn2il,iHne2,OCH
CN,91%
3
KOH,MeOH 78%
Zn,HOAc,H2O MeOH,77%
Cl N
BnO
N OH
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OCH3 N
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NH2
BnO BnO
H3CO
OCH3 p-TsOH
BnO
CH2Cl2,rt,82%
BnO
O O
OH
BnO
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OBn N
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NH2
BnO
Mitsunobu反应
Na BnOCH2Cl,THF -70℃
OBn
1.(-)-1PC2BH 2.H2O2,NaOH
BnO
BnO
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VO(acac)2
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BnBr
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MMT Et3N,DMAP
BnO
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3. 免疫调节剂 免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是针对HBV的特异性 免疫。它可以识别并且破坏HBV感染的靶细胞，最终清除HBV。
① 免疫增强剂类，如胸腺肽、左旋咪唑、胸腺肽等； ② 免疫抑制剂类，如糖皮质激素、秋水仙碱等； ③ 重组细胞因子类，如粒细胞、白介素-2、白介素-12等； ④ 其它如特异性免疫核糖核酸、转移因子、乙肝免疫球蛋白等