浅析黄连素对肿瘤的治疗作用

浅析黄连素对肿瘤的治疗作用

肿瘤是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块。根据肿瘤的生长速度及其侵袭力强弱，可分为良性与恶性肿瘤两类。恶性肿瘤对人类的危害，不仅是威胁患者的生命，还在于它给患者带来的躯体痛苦、精神压力和经济负担。据近年统计资料显示，我国城市居民疾病死因第一位的是恶性肿瘤。肿瘤己成为当今社会威肋、人类生命健康的重要因素，是现今医学急需解决的一大难题。

1黄连素调节Cyclin D1抑制肿瘤生长

Cyclin D1是一种在哺乳动物细胞中分离出来的周期素，同细胞周期依赖性激酶(CDKs)和周期素依赖性激酶抑制因子(CKIs)一起对细胞周期起到调控作用。作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。有学者研究发现，黄连素可以明显抑制胶质瘤细胞的增殖，深入研究发现，这可能是通过上调抑癌因子p21 WAFT /CIPl，以及下调重要的G1期周期蛋白Cyclin D1表达，使得肿瘤细胞周期出现阻滞，G0 /G1期细胞的比例明显减少，使细胞不能进入S期。也有研究表明，不同浓度的黄连素对肿瘤细胞的生长均有抑制作用，并且这种抑制作用具有浓度依赖性。另外，小巢碱也可以诱导肿瘤细胞发生凋。

2黄连素通过bFGF抑制肿瘤血管生成

纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factorbFGF)是肿瘤细胞生成过程中重要的刺激因子之一，与内皮细胞膜上的受体结合，

引发胞内信号传导，促进活化内皮细胞增殖。研究表明，黄连素能明显抑制bFGF活化脑静脉内皮细胞的增殖，并使脑静脉内皮细胞周期阻滞在G0-G1期，细胞不能进入S期合成DNA，从而抑制活化脑静脉内皮细胞的增殖，抑制肿瘤新生血管的形成。

3黄连素促进ROS生成发挥肿瘤杀伤作用

需氧细胞在代谢过程中产生一系列活性氧簇( reactive oxygen species， ROS )，包括:Oz、Hz Oz及HOz、OH等。研究表明，ROS 不仅可通过氧化应激反应诱导细胞凋亡甚至导致其死亡，还可以双向调控某些肿瘤细胞的凋亡和增殖。ROS是线粒体呼吸链中电子转运的副产物，细胞色素氧化酶还原一分子的Oz即有4个电子逸出，游离的电子将伴随着呼吸链的全部过程并可还原分子氧形成 ROS。生理水平的ROS是细胞正常活动所必需的，它参与包括细胞增殖、糖转运以及脂质合成等的调节。

但细胞内ROS生成超过一定的阈值时可直接损伤细胞，诱导细胞死亡。ROS诱导细胞死亡的主要机制包括:攻击蛋白、多糖、脂质双分子层以及DNA, 导致DNA链断裂、变形、交联，影响肿瘤细胞正常生理功能的发挥，最终导致细胞的变性坏死或启动一系列信号分子机制诱导细胞凋亡。Garret等报道称，黄连素中由于带有的季氨氮基团，有利于黄连素穿透生物膜，使药物在细胞器，特别是在线粒体内聚积。同时，细胞内高浓度的黄连素可以通过抑制NADH氧化酶和墟拍酸脱氢酶活性，使线粒体呼吸链受阻，导致细胞利用氧障碍，因此，大量的.OH、超氧阴离子等会持续不断的在细胞内产生和积聚，从而发挥

对肿瘤细胞的直接损伤作用。

4黄连素下调COX}抑制肿瘤生长

环氧化酶( Cycloxygenase ，COX)是花生四烯酸代谢过程中前列腺素合成的限速酶。目前研究发现，COX有三种亚型，即COX-1,COX-2和COX-3。生理状态下，绝大部分组织细胞不表达COX-2，而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，进而参与多种病理生理过程。COX 的大量表达，在诊断肿瘤发生中起重要作用。有人发现，使用高浓度黄连素时，药物可以以一种浓度和时间依赖的模式有效抑制肿瘤细胞COX-2的转录活性;进一步研究可证实，高浓度黄连素对肿瘤细胞的COX-2 mRNA和蛋白水平均表现为抑制作用。

5黄连素调控MMPs抑制肿瘤生长

基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinaseMMPs)是一种依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，其主要由巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等产生，主要的生理作用是降解和重塑细胞外基质(extracellular matrix ECM) 。ECM是宿主细胞赖以生存的重要微环境。研究表明，当宿主细胞发生恶变时，恶性肿瘤可以释放MMPs-2来降解ECM中的有效成分，以扫除细胞之间的保护屏障，从而促进了肿瘤细胞的生长、浸润和转移，同时也为其提供了足够的生长空间。 Kim S通过培养拟胚体和多细胞DU-145前列腺肿瘤细胞时发现，黄连素能够显著抑制MMPs包括MMP-1 , MMP-2和MMP-9蛋白表达以及血管生成，同时该作用在SNU-5,HL-60和WEHI-30细胞中也得到体现。