白细胞介素

白细胞介素对免疫细胞的调节作用(一)

【关键词】白细胞介素21免疫调节B细胞NK细胞T细胞

在发挥生物学活性过程中与、、、和等细胞因子受体共用γ链1],均属于γc（共同γ链）依赖性细胞因子家族成员。近几年的研究,对的生物学活性有了深入的认识,它可以广泛调节T细胞、B细胞、NK细胞和骨髓细胞的功能,在自身免疫性疾病、变态反应性疾病和抗肿瘤免疫中扮演重要角色,因此具有潜在的临床研究价值。本文中主要综述了对三大免疫细胞T、B和NK细胞的生物学调节作用,为理解其在疾病过程中扮演的角色以及为将来用于疾病的生物治疗提供指导意义。

21及其受体

成熟人的相对分子质量（Mr）是15000,由131个氨基酸形成四螺旋束状结构域,与、和结构具有同源性。基因与和基因位于相同的染色质区域,定位于区,与基因只相距约180kb2]。主要来源于活化的CD4+T细胞2]。Wurster等3]观察到,起初在Th1或Th2极化条件下刺激的C57BL/6鼠T 辅助细胞前体可微量表达一旦分化为Th2细胞后可稳定表达细胞因子且不受和的干扰,但在Th1细胞中没有看到的转录,因此他们认为

是Th2细胞因子的一种。Coquet等4]最近发现用联合CD1d限制性鞘糖脂

抗原（半乳糖苷神经酰胺）刺激的NKT细胞比通常的CD4+T细胞分泌更高的表明NKT细胞可能是潜在分泌的重要细胞,通过分泌介导对B、T、NK细胞和自身的免疫调节。这与在免疫反应发生早期（固有免疫阶段）就能发挥相应生物学调节效应的理论推断相符合。

早期Ozaki等5]克隆了一种新的白细胞介素受体（NILR）,发现它与链高度相关,与链基因相临,位于16号染色体。经等后来鉴定为

亚单位,是一种新的Ⅰ型细胞因子受体,并发现它包含4个保守的半胱氨酸残基,一段

基序,一段链高度保守的氨基酸序列。人是一个由独有的亚单位（）和组成的复合体1]。其中亚单位为配体识别部位,γc为信号传导单位。通常广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞和一些骨髓细胞及角化细胞表面1,2]。同、、、和相似

活化JAK家族蛋白酪氨酸激酶和其中结合亚单位结合于共同γ链。与其他γc家族细胞因子不同的是,这两个激酶主要介导依赖的STAT1和STAT3的活化,而不是STAT5A和STAT5B的活化1,6,7]。最近对介导增殖的分子机制的研究表明胞质区酪氨酸510（Y510）可以有效的介导STAT1和STAT3磷酸化,从而介导完整的增殖效应,但并不引起STAT5的磷酸化。STAT1/STAT3基因双敲除鼠的CD8+T细胞对刺激的增殖反应明显减弱。研究还观察到MAPK和PI3K通路被特异抑制因子阻断后介导的增殖即被阻断,表明至少有、MAPK和PI3K传导途径参与了介导的信号传导8]。

对B细胞的免疫调节

对B细胞的增殖和凋亡的调节B细胞的增殖和凋亡对维持体内B细胞的稳态至关重要在对B细胞的生长调节方面发挥了不可替代的作用。早期等发现联合可诱导人外周血B细胞的增殖2],但对介导的C57BL/6鼠primaryB无此作用9];另一方面又抑制和诱导的人外周血B细胞2]或鼠primaryB细胞的增殖9]。Hao等观察到对B淋巴细胞生物学效应存在多态性,表现在能分别诱导活化的C57BC/6鼠B细胞凋亡和活化的BALB/c鼠B细胞的增殖,这因不同种系来源的B细胞而异;其次对不同活化状态的B 细胞介导不同的生物学活性。如对于LPS和CpGDNA通过TLRs4和TLRs9受体途径活化的B

细胞主要介导其凋亡和生长抑制作用;经或共同刺激的B细胞可介导其增殖10]。虽然能促进或单独活化的B细胞增殖但作用都很弱10,11],甚至介导antiIgM单独活化的人B细胞凋亡12],而只有和同时存在时才能促进这种类似于通过抗原和T细胞共同活化途径的B细胞得到最大程度的增殖或分化10,11]。这样通过诱导凋亡（主要是通过Bim介导的线粒体途径而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途径）清除了一批不完全活化的B细胞,保证了正常活化的B细胞功能状态,这对维持体内B细胞稳态,预防自身免疫疾病的发生是很有利的。

对B细胞产生抗体的调节是调节Ig产生的重要细胞因子。和

缺陷型鼠有以严重的IgG反应缺陷为特征的异丙种球蛋白血症表型13];I能通过抑制

所介导的Cε基因转录抑制IgE的表达而对IgG1表达无影响转基因鼠和含基因质粒注射鼠血清中IgG和IgM水平升高,脾IgG1+B细胞数量增加11]。能通过促进脾B细胞中浆细胞分化所需的转录抑制因子和基因的转录活性和蛋白表达,诱导浆细胞的分化形成11];通过特异诱导γ1和γ3转录,和Sγ/SμswitchcirculeDNA产生机制而引发免疫球蛋白的类别转换15]。较其他细胞因子（和）对诱导B细胞向浆细胞分化更具有潜力,能特异促进人脐血naiveB细胞和CD27+memoryB细胞向浆细胞分化,分别刺激脐血B细胞产生IgG3和成熟B细胞产生IgG1和IgG3,以及促使memoryB 细胞产生各种类型IgG和IgA12]。在诱导浆细胞分化过程中,虽然浆细胞分化所需的转录抑制因子及促类别转换以及体细胞高频突变的特异因子AID(活化诱导的胞嘧啶脱氨酶)是表达上调的,但是只诱导产生类别转换而不能使体细胞高频突变发生,提示在这里AID的表达不足以引起体细胞高频突变的发生12]。

对T细胞的免疫调节

对T细胞增殖的调节早期研究表明刺激活化的C57BL/6鼠胸腺T 细胞及成熟CD8+CD4-T细胞增殖。进一步发现对预活化的人primary （CD45RA+）T细胞有促增殖作用而对memory（CD45RO+）T细胞无促增殖作用2]。

单独对T细胞没有促增殖活性或维持其存活的能力,但能协同增强诱导的memoryCD8+T细胞和不依赖抗原的naiveCD8+T细胞增殖,这种协同作用对CD4+T细胞却不明显。和可以共刺激CD62LhighCD44low和CD62LlowCD44high的memoryCD8+T 细胞和naive(CD44low)CD8+T细胞扩增,并且使它们分泌的功能增强16]。而另一篇文章报道抑制介导的CD44highCD8+memoryT细胞扩增17],这种差别可能由于两个试验中用量不同或者T细胞当时所处的活化或分化状态不同造成的16]。

对Th1/Th2反应的调节Strengell等6]发现可以迅速诱导人primaryT细胞和primaryNK细胞中固有免疫反应和Th1免疫反应相关基因、、、、及MyD88(骨髓细胞分化因子88,一种与和Toll样受体信号传导有关的接头蛋白)的表达;能通过活化STAT3结合到活化序列)和诱导元件,能与活化的STAT3结合),和增强诱导的STAT4DNA结合到而促进的基因转录和蛋白表达。联合或IL对诱导的表达作用更强。从这些试验中可以看到在直接诱导早期primaryT细胞向Th1继发性免疫反应过渡的关键作用7]。但是,Wurster等3]观察到通过抑制STAT4的表达和活化机制来抑制鼠Th前体细胞以及向Th1分化的细胞表达而不影响已经分化的Th1细胞分泌对其他Th1相关的细胞因子表达和分泌也没有影响。在以Th1反应为主的迟发型超敏反应（DTH）模型中缺陷鼠这种DTH比野生鼠增强2倍,体内外试验都证明可以通过抑制IFN

的产生来限制Th1细胞反应。从这种实验间的差别至少可以看到并不能引起T细胞

发生像在或环境下的明显极化状态。