利拉鲁肽的分子结构及其药理作用

利拉鲁肽的分子结构及其药理作用
张敏，叶茂，于静
恩施自治州中心医院内分泌科(湖北恩施445000)
【关键词】GLP－1;利拉鲁肽;糖尿病
【中图分类号】R587．1【文献标识码】A【文章编号】1008－8164(2011)01－0067－04
利拉鲁肽(Liraglutide)是由Novo Nordisk A/S 公司研发的新型2型糖尿病治疗药物，具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。

本文就其分子结构、对2型糖尿病的药理作用和副作用综述如下。

1分子结构
利拉鲁肽分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751，是一种酰化胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂。

GLP－1主要是胰岛细胞和肠道(主要是远端小肠和结肠)的L细胞分泌的胰高血糖素的衍生物，由30个氨基酸组成的多肽。

GLP－1(7－36)酰胺是GLP－1主要的天然肽，占80%。

由于易被血管内皮上二肽酰肽酶(DPP－Ⅳ)以及中性内肽酶(NEP)降解，变成无活性的GLP－1(9－36)酰胺而排出体外，半衰期仅1．5 2min，因此，在应用过程中需要持续静脉注射，这在临床上是不可行的［1］。

利拉鲁肽通过在天然GLP－1分子结构中更换一个氨基酸(34位赖氨酸被精氨酸取代)，并于第26位赖氨酸上增加了一个由谷氨酸介导的16碳棕榈脂肪酸侧链，它与天然GLP－1有97%同源性，从而保留天然GLP－1功效的同时克服了易被DPP－4降解的缺点。

这是利拉鲁肽半衰期(t
1/2
)长达13h (10－14h)的分子基础。

利拉鲁肽活化GLP－1受体是一种膜－结合细胞表面受体，耦合至腺苷酸环化酶刺激胰腺β细胞内G－蛋白Gs，刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用，能显著提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激β细胞中胰岛素基因的转录以及胰岛素在分泌颗粒中的聚集，有利于胰岛素库的再扩充。

人体内GLP－1受体主要分布在心脏内皮细胞、中枢和外周神经系统、胰岛α和β细胞、肾脏;肌肉组织、脂肪细胞以及肺组织，因此，GLP－1具有多靶点、多效性生理作用。

利拉鲁肽作为GLP－1类似物是通过作用以下靶点改善糖尿病患者的代谢紊乱:①葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加，胰岛素生物合成增加，β细胞功能增加;②β细胞生长和β细胞存活;③抑制胰高糖素，减少肝糖原的输出;④增加胰岛素原合成，提高胰岛素敏感性;⑤减少胃排空;⑥食欲、食物摄入以及体重均减少。

GLP－1促进胰岛素分泌和抑制升高的胰高糖素具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度正常时，促胰岛素分泌的作用就会减弱，故低血糖的发生率是很低的。

2药理作用
2．1对β细胞功能的保护作用无论动物试验还是体外实验，发现利拉鲁肽直接激活β细胞膜上的GLP－1受体，通过信号转导减少β细胞凋亡，提高β细胞数量，促进β细胞分化。

Rolin［2］等报道，糖尿病小鼠随机分组成一日2次皮下注射利拉鲁肽200μg/kg或安慰剂两周，利拉鲁肽治疗组胰岛β细胞增殖显著增加，分子机制不仅包括细胞动力学直接作用，而且还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性;据临床试验LEAD1－4研究均显示，利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能。

以稳态模型评估法(HOMA)来观察β细胞功能时，与对照组相比，利拉鲁肽1．8mg组β细胞功能的改善明显较优。

观察胰岛素原/胰岛素比率时，利拉鲁肽组该比率的降幅明显高于对照组［3］。

另一项研究显示，利拉鲁肽可以改善边缘胰岛细胞移植小鼠移植物的植入和功能，使移植48h后β细胞凋亡减少。

一项对体外人胰岛细胞培养的研究［4］显示，利拉鲁肽可以抑制白介素1诱导的β细胞凋亡，诱导人胰岛细胞增殖，由此可见，利拉鲁肽具有重要的改善β细胞功能的作用，可能更适用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。

2．2血糖控制LEAD1－4研究结果显示，无论患
第28卷第1期(第67页)
2011年
湖北民族学院学报·医学版
Journal of Hubei University for Nationalities·Medical Edition
Vol．28No．1P．67
2011
者基线时糖化血红蛋白(HbA1c)水平如何，无论是单用利拉鲁肽还是与其它药物联用，均显著降低HbA1c，且基线时HbA1c水平高者降幅更大［5］。

为期52周的单药治疗LEAD－3［6］研究显示，与格列美脲(8．0mg/d)相比，利拉鲁肽(1．2mg/d或1．8 mg/d)治疗时HbA1c降幅更大(－0．84%、－1．14%对－0．51%)且随治疗时间延长仍保持稳定，达标(HbA1c≤6．5%)患者显著增多(28%、38%对16%)。

而且，与从口服药转为利拉鲁肽治疗者相比，经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用利拉鲁肽治疗，HbA1c降幅增大(利拉鲁肽1．8 mg/d治疗时，－1．6%对－0．71%)，提示早期使用利拉鲁肽治疗，效果更佳。

与其他口服药联用LEAD－2研究显示［7］，利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比，在相似的血糖控制下可减轻2型糖尿病患者体重。

LEAD－1研究显示，与罗格列酮联合磺脲类药物相比，在磺脲类药物的基础上加用利拉鲁肽更有利于2型糖尿病血糖控制和获得理想体重。

与两种口服药联用LEAD－4研究显示，与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮治疗相比，在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽，患者具有良好的耐受性，血糖控制显著改善，体重降低，并且低血糖发生率降低。

2．3对体重的影响除了LEAD－1，几乎所有LEAD研究都证实利拉鲁肽能够显著降低2型糖尿病患者体重。

LEAD－6研究显示，利拉鲁肽可使体重降低3．24kg，而且，最近一项随机，双盲、对照试验研究［8］利拉鲁肽治疗单纯性肥胖症效果也很显著，按体重指数从低到高，每天皮下注射利拉鲁肽1．2mg，1．8mg、2．4mg或3．0mg，治疗20周期间体重分别减轻4．8kg、5．5kg、6．3kg及7．2kg，明显高于安慰剂组2．8kg。

利拉鲁肽激活下丘脑食欲中枢的GLP－1受体，减少食欲以及食物摄入是其减轻体重的机制之一。

2．4对心血管系统影响多项研究［9－15］显示，利拉鲁肽是从以下四个方面保护心脏的:改善非缺血性心衰的心肌功能;提高缺血性心脏病的心肌存活;改善2型糖尿病的内皮功能障碍;降低2型糖尿病心血管事件的危险标志物。

与天然GLP－1一样，利拉鲁肽抑制人血管内皮细胞中肿瘤坏死因子(TNF)介导的血纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI－1)［9］活性，CRP以及脑钠肽浓度［10］，这些研究［9－11］表明，利拉鲁肽在2型糖尿病早期动脉粥样硬化具有抑制内皮功能紊乱作用。

利拉鲁肽LEAD研究中也发现利拉鲁肽能显著降低血管收缩压，较对照组下降3 7mmHg。

利拉鲁肽治疗后还伴随着血浆甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇以及游离脂肪酸浓度的下降［12］。

此外，动物研究［13－15］显示，利拉鲁肽可以减少小鼠心肌梗死范围，提高冠脉阻塞后小鼠的存活率。

到目前为止，就利拉鲁肽临床试验的心梗发生率而言，整合LEAD研究1－5的数据进行的一项安全性分析:随着利拉鲁肽剂量增加，事件发生率降低;利拉鲁肽心梗率低于安慰剂或活性对照组:每1000人年事件数为3．1，而安慰剂和活性对照组分别为7.5与6.0，临床试验中表现出很强的心脏保护作用［16］。

3副作用
3．1低血糖在使用利拉鲁肽治疗LEAD－3研究中，低血糖事件发病率是很低的。

低血糖事件发生率变化取决于联合用药的口服降糖药物剂量，这与对艾塞那肽的研究结果一致［17］。

在最近的一个随机、对照临床试验［18］中显示，使用利拉鲁肽低血糖事件发生率与安慰剂相当(3%)，比磺脲低17%。

另一第3阶段临床试验报道，使用利拉鲁肽低血糖发病率＜0．5事件/人年，而使用格列美脲是1．96事件/人年。

在联合二甲双胍和格列美脲治疗，利拉鲁肽和甘精胰岛素的对比研究中显示，两者低血糖事件发生率相当(利拉鲁肽27%，甘精胰岛素29%)。

在这个实验中，使用利拉鲁肽治疗的患者中有2．2%有明显低血糖症状(但没有一个是夜间低血糖)，而在使用甘精胰岛素组中却没有出现该结果。

令人感兴趣的是，在有关甲苯磺丁脲的老鼠检测GLP－1试验［19］中观察到，GLP－1由葡萄糖上的解偶依赖于甲苯磺丁脲，这可能是导致在糖尿病病人接受磺脲和GLP－1兴奋剂联合治疗的过程中表现出患低血糖事件几率增加的原因。

因此，在联合使用利拉鲁肽和磺脲类时，要特别加强对这种潜在副作用的警觉性。

3．2胃肠道症状胃肠道反应是跟剂量相关的，并随着治疗时间延长而逐渐耐受。

像其它GLP－1受体兴奋剂艾塞那肽一样，利拉鲁肽疗法的主要胃肠道副作用表现为胃肠道功能紊乱，如恶心、呕吐、腹泻等症状。

在早期的低剂量临床研究［20］中(＜0.75 mg)，使用利拉鲁肽的病人表现出恶心症状的占10/ 135，而使用安慰剂的占1/29。

但在这个研究中必须说明的是，利拉鲁肽的剂量很低，大约2/3的胃肠道紊乱报道经过1 3d持续治疗已经得到恢复且没有病人因胃肠道紊乱症状而退出治疗。

在第3阶
段的临床试验中规定的更多临床相关的用药量报道［21－24］显示使用利拉鲁肽表现出恶心症状的发生率是10% 40%，而使用安慰剂的只有2% 9%。

在这些试验中，早期发生的恶心症状经过继续治疗4周后，病人发病频率和严重程度都有所下降。

类似地腹泻、呕吐、消化不良和便秘等症状经过数天或数周的继续治疗也常常有明显的缓解。

由于恶心、呕吐、腹泻等肠胃道副作用症状而退出临床试验的病人比率较低(2% 5%)。

然而，在高剂量利拉鲁肽(1．8mg/d)的LEAD－4临床试验中，退出比率高达11%．由于胃肠道不良反应是短暂的，所以利拉鲁肽的使用剂量可以是以每周0．6mg的量递增。

3．3免疫原性使用利拉鲁肽治疗可能会引起免疫反应从而导致抗利拉鲁肽抗体产生。

在第3阶段临床试验［21，23，24］中，抗利拉鲁肽抗体在4% 13%的接受利拉鲁肽治疗的患者身上发现。

然而，在试验科目范围内这些抗体似乎没有改变利拉鲁肽的功效。

而且，相对于艾塞那肽(41% 49%)而言，利拉鲁肽抗体的形成率远远低于艾塞那肽，这可能是由于利拉鲁肽是人类GLP－1的高度同系物所致［25］。

3．4儿童、孕妇及哺乳利拉鲁肽在儿科方面的使用还未见研究，因此不建议推荐给年龄低于18周岁的人群使用。

目前没有关于利拉鲁太在对生育能力的影响和导致孕妇胎儿畸形方面的控制临床试验研究。

在对动物的生育影响研究中显示利拉鲁太并没有直接不良影响，但是在妊娠中期使用会引起老鼠和兔子胎儿骨骼变形。

利拉鲁肽在哺乳期使用的安全性还没有确定。

药品生产商目前的推荐是不要在怀孕和哺乳期间使用利拉鲁肽［26］。

任何一种理想的降糖药物应该具备以下特质:长期有效性，低血糖事件发生率低，心血管系统保护作用，体重增加或者降低的平衡，长期使用的安全性和耐受性。

到目前为止，没有任何一种药物能同时具备以上所有的特质。

新型的2型糖尿病治疗药物GLP－1类似物利拉鲁肽，使这种首创的治疗药物将帮助成千上万的2型糖尿病患者改善血糖控制水平，同时降低其低血糖和体重增加的风险，使更多的2型糖尿病患者可以达到治疗目标。

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［收稿日期2010－11－15］。