浅谈氨磺必利的药理机制--汇总结合推荐

低剂量改善阴性症状、高剂量改善阳性症状
• D2受体主要分布于纹状体、伏隔核、嗅结节和黑质纹状体 • D2受体前额叶受体密度低
（1）精神药理学第二版
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氨磺必利低剂量改善阴性症状四重机制：
快速解离、部分激动、受体密度前额叶低、高低剂量作用部位
边缘系统
D3
D2
额叶皮质2
VTA 被盖 腹侧区
D3
D2
突触前膜
结节漏斗多巴胺通路
下丘脑 腺垂体 生理性的多巴胺保持体内激素
的协调释放
STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版. 2011.
中脑皮质多巴胺通路
脑干腹侧盖区 前额叶皮质 生理性的多巴胺维持正常的认知
功能、情绪表达等。
氨磺必利更快的D2受体解离速度
➢ 理想的抗精神病作用并不需要持续的受体占据
下丘脑 腺垂体 控制泌乳素分泌。阻断该通路
多巴胺受体会导致泌乳素升高
STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版. 2011.
中脑皮质多巴胺通路
脑干腹侧盖区 前额叶皮质 调节精神分裂症的认知症状、阴
性症状和情感症状。
精神分裂症的多巴胺假说
中脑皮质和中脑边缘多巴胺通路 额叶皮质 活性减退
➢ 自身的多巴胺在下一次给药之前与受体结合一段时间，能够预防EPS等不良反应的出
现
➢ 磺必利与D2受体的结合“松散”能够快速解离，可以达到抗精神病的作用，又在产生
锥体外系副作用、泌乳素升高及加重阴性症状前离开。
氯氮平 (15 sec) 喹硫平 (16 sec) 氨磺必利 (42 sec) 阿立哌唑(52 sec) 帕利哌酮 (60 sec) 阿莫沙平 (66 sec)
35
40
紧密结合
单纯的拮抗多巴胺D2受体产生继发性阴性症状
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部分激动作用使得阻断作用恰当
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哪些药物具有D2的部分激动作用？
哌罗匹隆
依匹唑哌
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荟萃分析：氨磺必利有效控制阴性症状
Hedges g (95% CI) SGA更差 SGA更好
➢ 氨磺必利改善阴性症状优于氟哌啶醇。
-0.5 -0.4 -0.3
• 关于NMS的死亡率，早期报告高达30%，但近年来已显著下降（如0、10%、15%）。肌红 蛋白尿及肾功能衰竭是死亡的强预测因素，出现上述表现的NMS患者死亡率约为50%。
• 从机制出发，如果需要重新使用抗精神病药治疗，不引起EPS的及D2受体部分激动剂的风险 或许较低，可作为原有抗精神病药的替代治疗手段。然而，此类药物也可引发NMS，目前尚 无足够证据支持这一做法。
-0.2 -0.1
0 0.1
0.2 0.3 0.4
-0.27 P=0.0001
-0.09 P=0.079
-0.32
-0.27
P<0.0001
P<0.0001
0.00 P=0.928
-0.09
-0.13
-0.11 P=0.384 P=0.068
P<0.0001
-0.23 P=0.050
氨磺必利 阿立哌唑 氯氮平 奥氮平 喹硫平 利培酮 舍吲哚 齐拉西酮 佐替平 n=929 n=2049 n=1603 n=4187 n=1926 n=3455 n=1198 n=691 n=450
• 目前，美国共有12种SGAs成分获批上市，其中至少9种有导致NMS的证据，包括阿立哌唑 、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。
• 来自上世纪八十年代后期至1991年的16项研究的汇总数据显示，NMS的发生率约为0.2%， 但当时仍是FGAs的天下。相对较新的数据显示，NMS在接受抗精神病药治疗的患者中的发 病率为0.01%-0.02%。
+
+
++
？：很少或无信息报道 +：罕见 +++：常见
-：可忽略或不存在 ++：少见
Malhi GS et al.Aust N Z J Psychiatry. 2016, 50(5)；410–472.
++
++
++
++
++
+
++
+
+
-
+
+++
+
+
+
++
RANZCP：澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会
氨磺必利锥体外系不良反应与安慰剂相当
• 停药/减量/换药后的快速复发； • 疗效耐受； • 同时出现TD； • 精神病在生活应激源的作用下恶化。
• 近年来，其机制已得到了充分的阐述：抗精神病药阻断D2 受体后，其密度和/或功能上调，进而需要更高的抗精神 病药剂量及血药浓度才能达到原先的治疗效果，而未满足 这一需求（如减量或维持原剂量）则可能出现病情波动。
• 若在治疗期内患者满足上述任一条，则认为患者出现DSP发作。
• Tomotaka Suzuki, Nobuhisa Kanahara, et al. Dopamine Supersensitivity Psychosis as a Pivotal Factor in TreatmentResistant Schizophrenia. Psychiatry Research 0, no. 0. Accessed April 10, 2015.
9
快速解离与四大通路的关系
1、内源性（生理性）的多巴胺生理作用 2、FAG鸠占鹊巢、SAG快速解离
中脑边缘系统多巴胺通路
脑干腹侧盖区 腹侧纹状体的伏隔核 生理性的多巴胺维持正常的思维、情感
等。
黑质纹状体多巴胺通路
基底节：黑质与纹状体 生理性的多巴胺维持基底节的正常生 理传导，使得运动协调、锥体外系副作 用减轻或消失。
Ware MR, et al. Neuroleptic Malignant Syndrome: Diagnosis and Management. Prim Care Companion CNS Disord 2018;20(1):17r02185
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2、多巴胺超敏性精神病（DSP）
• 一项纳入505名使用SGAs的精神分裂症患者的研究显示，DSP在非难治及难治 性患者中的患病率分别为30%和70%；此外，DSP可能是30-40%的精神分裂症患 者复发的原因
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第二代抗精神病药物与DSP
• 第二代抗精神病药（SGAs）占据主流地位以来，包括TD在 内的运动障碍较前减少，但DSP仍值得关注。
• 理论上讲，可能导致帕金森征及其他运动障碍的抗精神病 药均可导致DSP，但反过来则并不成立：如喹硫平与氯氮 平均可导致DSP，但两者运动副作用相对较轻。
• 早期使用多巴胺激动剂可能对此有作用。 • 兴奋GABA受体的或有助于预防DSP。
氨磺必利高剂量时的亲和选择性：
对边缘系统具有高度选择性
比值=1：2.6
➢控制阳性症 状更佳
➢减少EPS风险
（
ED50 mg/kg)
注：半数有效量（ED50）指能引起50%最大反应强度或引起50%实验对象出现阳性反 应时的药量。
1、Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical character2ristics of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280 (1) : 83
• 大部分病例均出现了四大临床表现，其中超过70%的病例遵循以下顺序：精神状态改变 → 肌强直 → 发热 → 自主神经功能紊乱。因此，大部分情况下，这种标志性的先后顺序或有助 于临床的早期诊断及干预。
• 16%的患者NMS发生于抗精神病药起始治疗后的24小时内，66%发生于治疗1周内，96%发 生于治疗30天内。尽管比例很低（4%），但也有极个别患者NMS发生于用药至少30天后。
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DSP与多巴胺受体超敏
长期使用抗精神病药可导致D2受体的上调，导致受体超敏：在多巴胺的刺激下， 动物可能出现行为学超敏，而人类患者则可能出现DSP。 可能出现TD的药物顺序：氟哌啶醇>利培酮>氯丙嗪> 氨磺必利、奥氮平>氯氮平
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第一代药物与DSP
• 在第一代抗精神病药（FGAs）的时代，药物所致DSP包括 以下四个特征：
奥氮平 (17 min)
利培酮 (27 min) 氯丙嗪
氟哌啶醇
012345
10
15
20
25
30
Minutes for 50% release from cloned D2
松散结合
1. Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008;296 2. Seeman P. Expert Opin. Ther. Targets 2006 ;(10)4: 515-531
浅谈氨磺必利的药理机制
主要内容
1 氨磺必利锥体反应与多巴胺作用
2
氨磺必利在代谢方面的优势
3
氨磺必利的相关部分文献
2016RANZCP指南：氨磺必利整体
不良反应较少
表 常用抗精神病药物常见不良反应的发生频率
抗胆碱 血脂障
能作用
碍
EPS
高 血糖
高泌乳 素血症
直立性 统 活性增强
背外侧阴性、认知症状 腹内侧阴性症状
STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版. 2011.
阳性症状
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传统抗精神病药物的作用机制假说
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非典型抗精神病药物的作用机制假说
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快速解离是其作用不同的重要机制
1、什么是快速解离？ 2、氯氮平拮抗60%D2，快速解离是作用好的可能机制
低剂量氨磺必利作用于中脑-皮质突触前膜的D2/D3受体，使多巴胺（DA）能正常 释放到突触间隙。因此，多巴胺能神经元活性得以恢复正常，阴性症状缓解，认知 功能改善。
Kerwin R. International Clinical Psychopharmacology, 2000, 15 Suppl 4(4):S1 Mckeage K, Plosker G L.. Cns Drugs, 2004, 18(13):933..
三种棘手的抗精神病药物副反应
• 1、恶性综合征 • 2、多巴胺超敏性精神病 • 3、代谢方面的副反应
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1、恶性综合征（NMS）
• 一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性 全身性高代谢综合征。
• 几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药（SGAs） ，高效价的第一代抗精神病药（FGAs）诱发NMS的风险似乎更高。
脑内主要的多巴胺通路
中脑边缘系统多巴胺通路
脑干腹侧盖区 腹侧纹状体的伏隔核 对一些情绪行为包括
精神分裂症的阳性症状 如幻觉、妄想具有重要 的调节作用。
黑质纹状体多巴胺通路
黑质
基底神经节与纹状体
阻断该系统突触后膜的多巴胺受体，
会引起类似帕金森症状的运动功能障碍，
以及锥体外系不良反应。
结节漏斗多巴胺通路
• 日本千叶大学的研究人员对来自3家医院的611名患者数据进行分析，最终发 现147名患者（24%）满足难治性精神分裂症诊断标准，其中106名（72.1%） 存在多巴胺超敏性精神病（DSP）（17.3%）可能性。
• 该研究定义的DSP标准主要包括以下三方面：
• 1）反跳性精神病，精神症状回到治疗前，出现新的症状 • 2）耐抗精神病药物 • 3）出现迟发性运动障碍
Hedges g:Hedges法计算出的标准化均数差 本研究中95%可信区间均为负值代表疗效显著优于氟哌啶醇
图 SGAs与氟哌啶醇对阴性症状的改善情况
研究设计：该荟萃分析纳入150个研究的21533例患者。通过Hedges g分值比较SGAs 和氟哌啶醇对急性期阴性症状的控制。
Leucht S, et al. Lancet. 2009 ;373(9657):31-41.
长
氨磺必利
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？
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阿立哌唑
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阿塞那平
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氯氮平 +++ +++
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奥氮平
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帕利哌酮
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喹硫平
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利培酮
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舍吲哚
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齐拉西酮
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➢ 氨磺必利引起锥体外系副作用的风险与安慰剂无显著性差异。
图 15种抗精神病药引起锥体外系不良反应的风险
2013年《柳叶刀》一篇荟萃分析的研究设计：该荟萃分析纳入了1955到2012年间的212 项抗精神病药物的临床试验，共43049名患者。对15种抗精神病药物的疗效与耐受性进行
。 Leucht S, et al. Lanc了et 2分01析3;382:951-62