杜怡峰-阿尔茨海默病的诊断与治疗进展

阿尔茨海默病的诊断
2011年美国阿尔茨海默病诊断标准解读
Ⅱ.AD所致MCI诊断标准
• AD所致MCI的核心临床诊断标准
① 对认知改变的担忧
Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292
阿尔茨海默病的诊断
1984年NINCDS-ADRDA标准，诊断过程—两步法
首先明确是否存在痴呆
(DSM-IV-TR 标准)
其次确定痴呆类型（病因）
– AD：NINCDS-ADRDA诊断标准 – DLB：McKeith标准（Neurology, 1996 ） – FTD：Neary标准（Neurology, 1998 ） ……
Ⅱ.AD所致MCI诊断标准
MCI工作组提供了两套标准
①“核心临床标准”，适用于无法进行先进的影像学检查以及脑脊液检测 的医务工作者；
② 研究用诊断标准，结合了基于影像学、脑脊液检测的生物标记物的应 用，适用于临床研究环境，包括临床试验。
Albert MS, et al. Alzheimers Dement, 2011, 7(3):270-279. Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292
•有meta分析表明，尿AD7c-NTP为很可能AD诊断的敏感指标，其敏感性 和特异性分别达89%和90%。
Journal of Alzheimer’s Disease ，2014 BMC neurol， 2010
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
影像学标志物
阿尔茨海默病的诊断
MRI显示内侧颞叶萎缩(Scheltens et al 1992, 1995; Burton 2005)
FDG-PET MRI海马区体积
认知能力
CSF Aβ
功能(ADL)
淀42 粉样蛋 白成像
CSF Tau
正常 出现症状前
eMCI LMCI 痴呆
时间
Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.
AD的新观点与新进展
的认知功能下降具有重要的统计学和临床意义； • 血液游离Aβ1-17与细胞结合Aβ1-17比值用于区分正常人与MCI或AD。
血清tau
• 近期有发表一超灵敏免疫测定用于血清样本中tau蛋白的测定和定
量，可以测定血清中所有tau蛋白的亚型。 • 有初步数据显示，AD患者血清中tau蛋白水平是认知正常老年人的2倍。
• 研究表明，存在有一定的争议，未达到统一标准
Molecular Neurodegeneration 2013
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
血液生物标记物
血浆Aβ
• 在横断面研究中，AD患者血浆Aβ水平与对照组相比无异常；
• 进展为AD的患者，有较高的Aβ1-42基线水平； • 有meta分析表明，血浆Aβ 1-42 / Aβ 1-40比率降低对于预测随后
阿尔茨海默病的诊断与治疗进展
杜怡峰 山东省立医院神经内科 山东省阿尔茨海默病科技创新联盟
*
Lancet：发展中国家痴呆症水平被严重低估
Lancet 2012, June
• Dementia incidence and mortality in middle-income countries, and associations with indicators of cognitive reserve: a 10/66 Dementia Research Group population-based cohort study
A：Biomarker model of pure AD. 显性遗传或是APOE4纯合子AD生物标志物演化模型
Neuron , 2013
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
脑脊液生物标记物
标记物
敏感性 特异性
Aβ1-42 ↓ 总tau(T-tau) ↑
86％
90%
81%
90%
磷酸化tau(P-tau231或Ptau181) ↑
阿尔茨海默病的诊断
2011年美国阿尔茨海默病诊断标准解读
• 新标准（NIA-AA标准）与1984年发布的旧标准的最大区别在于，旧标准主要将
AD视为痴呆，而新标准则将其视为一个包括 MCI在内的连续的疾病过程，这个 AD的连续谱实际上是把AD分为三个阶段。 ①痴呆阶段、②痴呆前有症状阶段以及③无症状临床前AD阶段。
• 新诊断指南包括了AD的三个标准
①临床前AD（preclinical AD）标准（为研究目的定义的新分类） ② AD所致轻度认知损害（MCI due to AD）标准 ③AD所致痴呆（dementia due to AD）标准
Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292
Morris JC. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2005, 19(3):163-165. Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292
阿尔茨海默病的诊断
2011年美国阿尔茨海默病诊断标准解读
阿尔茨海默病的诊断
2011年美国阿尔茨海默病诊断标准解读
美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会 （Alzheimer’s Association，AA）成立一个专家组对1984年版阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）痴 呆的诊断标准进行修订，于2011年4月19日发表了新的诊断指南，简称为NIA-AA诊断标准。
•在一项GWAS研究中，发现CLU（编码clusterin）为AD的风险位点。
J Alzheimer Dis, 2013 Nat Genet, 2009
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
自身抗体 • 与健康人相比，AD 患者的血清和CSF 含有低滴度的Aβ 自身抗体； • Nagele 等用蛋白质芯片检测AD 患者血清中的自身抗体，其敏感性和特
AD
炎症 神经元损伤 微血管损伤
血清TNF receptor 1 (sTNF-R1)
、IL-1β、IL-6、TNF-α等
神经酰胺与鞘磷脂比值
VCAM-1
Alzheimer’s & Dementia ，2014
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
基因学标志物
•血液中AD患者TOMM40表达下调，同时与AD严重程度和疾病进展有一定的相关性。
异性分别达到了96.0%和92.5%，与帕金森病的鉴别准确率为86%； • Reddy等用蛋白质芯片为基础的筛选库技术检测到AD 的2种潜在IgG 标
志物。
PLoS One，2013; PLoS One 2011; Cell，2011
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
其他生物学标志物
•有研究表明，AD患者唾液中Aβ1-42水平较正常人和PD患者高。
阿尔茨海默病的诊断
2011年美国阿尔茨海默病诊断标准解读
Ⅰ.临床前AD诊断标准（研究用 ）
临床前AD（preclinical AD）是AD的最早阶段，该阶段诊断标准基于从临床 痴呆前开始的AD特征性生物事件顺序假说，认为Aβ聚集或脑淀粉样变性病 是目前AD最早的可测定的阶段之一。指南将临床前AD分为以下三个阶段： 阶段1：无症状的脑淀粉样变性病； 阶段2：淀粉样蛋白阳性＋突触功能失调和（或）早期神经变性的证据； 阶段3：淀粉样蛋白阳性＋神经元退化证据＋轻微认知功能下降。
80%
92%
CSF Aβ42
T-tau
低 正常 稍高 很高
AD,FTD,LBD,VaD 抑郁 FTD, LBD CJD
P-tau 231
正常 高
抑郁 AD
敏感性>85-94%, 特异性83-100% 三者结合
Lancet Neurol, 2003
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
脑脊液其他生物标记物 • β-分泌酶(BACE1) 活性升高； • 可溶性淀粉样前体蛋白（sAPPα/sAPPβ）水平升高； • Aβ oligomers升高； • 人类软骨糖蛋白（YKL-40）水平在AD患者CSF内升高。
0
1
2
3
4
评分区
Ann N Y Acad Sci. 2007
阿尔茨海默病的诊断
MRI显示内侧颞叶萎缩(Scheltens et al 1992, 1995; Burton 2005)
Score 0
Score 1
Score 2
Score 3
Score 4
Ann N Y Acad Sci. 2007
阿尔茨海默病的诊断
阿尔茨海默病的诊断
2007年NINCDS-ADRDA标准的新的AD诊断标准
Research criteria for the diagnosis of Alzheimer‘s disease revising the NINCDS-ADRDA criteria (Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746 ) 很可能的AD：A加上一个或多个支持性特征B，C，D或E
认 知
无症状临床前 AD阶段
功 能
轻度认知损害 MCI
衰老
痴呆 阶段
年
Life course
美国国家衰老研究所 （National Institute of Aging ，NIA ）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer's Association，AAHale Waihona Puke Baidu于 2011 年 4 月 19 日发表了新的诊断指南，将 AD 视为一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）在 内的连续的疾病过程，并将生物标志纳入到 AD 痴呆的诊断标准中，以便在研究中应用。
新标准保留了1984年版很可能AD（probable 认
AD）痴呆诊断的大体框架，吸收了过去27
知 功
年临床应用经验，其最大亮点是将AD视为
能
一个包括轻度认知损害（MCI）在内的连续
的疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆
的诊断标准中，以便在研究中应用。
Sperling RA, et al. Alzheimer’s &Dementia, 2011, 7(3):280-292
Resuscitation ，2013； Neurobiology of Disease，2013 Alzheimer’s & Dementia ，2014； Arch Neurol ，2012 Alzheimers Dement，2012
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
炎症、氧化应激、微血管和神经元损伤相关标志物
最新调查显示，包括中国在内的一些发展中国家，老年痴呆症的发病率 比以前所认识的更高。同时相关结果也显示，大脑曾得到更好锻炼和发 育的人，患老年痴呆症的风险更低(10-11%)。
AD的新观点与新进展
异常
CSF Aβ42 淀粉样蛋白成像
FDG-PET MRI海马区体积
CSF Tau 认知能力 功能（ADL）
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
• AD生物标记物分为两大类
1、脑内Aβ沉积相关的生物标记物，如脑脊液中Aβ42水平下降以及PET淀 粉样影像阳性 ； 2、下游神经元变性或受损相关的生物标记物，主要有以下三种： ①脑脊液的tau，包括总的tau（t-tau）和磷酸化的tau（p-tau）； ②颞顶叶皮质氟脱氧葡萄糖（18fluorodeoxyglucose ，FDG）摄取下降； ③结构性MRI影像上表现出的内侧颞叶、基底部、外侧颞叶以及内侧顶叶不成 比例的萎缩。
Hampel H, Bürger K, Teipel SJ, et al. Alzheimers Dement, 2008, 4(1):38-48.
阿尔茨海默病的诊断
AD生物标记物
• 最先出现异常的为淀 粉样蛋白标志物；
• CSFtau,FDG PET，MRI 紧随其后；
• 认知障碍是疾病的进 展的最后一个事件。
PET—葡萄糖代谢显像
内颞叶 萎缩
糖代谢 减低
正常对照、MCI和AD患者MRI和PET葡萄糖代谢显像比较
NEJM, 2006
阿尔茨海默病的诊断
PET—特异性老年斑显像（淀粉样蛋白PET检查）
(Shoghi-Jadid K, et al, Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10: 24-35)