侵袭性真菌感染诊治进展

真菌的致病性
•通过刺激人体免疫系统产生变态反应而引起 真菌过敏症 •通过释放各种毒素引起人体的
真菌中毒症
•向组织内侵入、生长、增殖所引起的 真菌感染（是临床最常见的致病形式）
侵袭性真菌感染的定义
侵袭性真菌感染 （invasive fungal infections, IFI） 深部组织感染（系统性 真菌病）SFI：指侵犯 真皮、皮下组织、粘膜 和内脏的真菌感染，可 局限于某个脏器，也可 播散至其他器官。
Pathology of Nodule and “Halo” Sign
Acute Hemorrhage
Coagulation Necrosis
曲菌病肺部病变影像学的动态变化
重型肝炎患者深部真菌感染
•80年代院内败血症的主要致病菌为革兰阴性菌如绿脓 杆菌和大肠杆菌 •90年代真菌性败血症特别是白色念珠菌的比重在上升， 超过大肠杆菌而占第 位（白念珠菌占7.7%,大肠杆菌 为5.8%）
培养基上产生类似葡萄球菌的菌落，在组织内菌丝为主。念珠菌 属，其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。
4．双相样菌（dimorphic fungi）：
22度培养呈菌丝体生长，37度试管或组织上生长呈酵母菌样，组 织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等属于此群。
5．细菌样菌：
在组织内为颗粒，在培养基内为杆菌和球菌样菌丝。 放线菌、奴 卡菌属于此类。
氟康唑特点
抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；
对光滑念珠菌剂量依赖、对克柔耐药；
对曲菌无效。
可穿透血脑屏障，可透入眼球。
半衰期长：30小时左右，每日用药一次。 口服、静脉用药，效价相同。 为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药
常用抗真菌药物－第1代三唑类
伊曲康唑
• 抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉 等均有效 • 有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸 收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%， 空腹吸收快，有负性肌力作用 • 口服液和注射液的适应症 •口咽部及食道念珠菌病 •IFI的预防性治疗。
咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等
常用抗真菌药物－二性霉素B
• 抗菌谱广，对绝大多数真菌有效
• 葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉
、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感
• 不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响
• 治疗剂量 •多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d •克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d •霉菌感染：1mg/kg/d
抗肿瘤药
免疫抑制剂
深部真菌感染增加，
将是我们面临的 新 的 挑 战！
介入技术
器官移植
HIV/AIDS
频繁城市改建
IFI 的高危因素
广谱抗生素的应用>4天
应用抗生素>3种 念珠菌尿(菌落计数>105/ml)
入住ICU > 4天
机械通气> 48小时 APCHE II 评分>10分 腹腔外科手术 免疫功能低下 化疗 放疗 癌症（特别是血液恶性肿瘤）
• 间接 •
光学 荧光
培养 免疫组化染色
微生物材料
•
细胞壁 如 半乳甘露聚糖 代谢产物 如 1-3-ß -D-葡聚糖 核苷酸 如 PCR 酶 如 烯醇酶
整个细胞的溶解产物
血清学 • -
• -
特异性抗原
深部真菌感染诊断
快速、敏感、特异性高和非侵入性的替代指标主 要用于检测真菌的抗原、细胞壁成分和特异性核酸的检 查，对深部真菌感染的诊断有一定辅助作用。 • 半乳甘露聚糖检测（GM试验 ）为曲霉细胞壁的特 异性细胞壁多糖成分，一般于发病5～8 d 后开始增高， 侵袭性曲霉病时可自血液、支气管肺泡灌洗液和脑脊液 中检测到，灵敏度80.7%，特异性89.2%。 • (1,3)-β-D 葡聚糖检测:也称G 试验或B G 试验。 (1,3)-β-D 葡聚糖为真菌细胞壁成分，除接合菌和隐球菌 外多种侵袭性真菌感染患者血清中存在，灵敏度60100%，特异性90% 。 但对诊断特种真菌感染无特异性， 需要进一步确认和鉴定。
3. 实验室检查 外周血：WBC，N（50%），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种 真菌有一定意义
组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染
+
IFD的微生物学证据
是
否
是
否
“临床诊断” IFD
“拟诊” IFD
“不太可能” IFD
积极治疗
真菌感染的治疗策略—以中性粒细胞减少症为例
治 疗 41 40 39 38 37 36 培养 + 组织 + 体温 (C)
预防用药
经验用药
早期治疗
确诊治疗
粒细胞
患病可能 性 10 0 未患病 1 0.1 -14 -7
百度文库侵袭性真菌病诊治进展
一、一般概念
真菌分类 （按病原菌生长形态特性分类） 1．霉菌组（molds）：
菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌、毛霉菌即属于此类。
2．酵母菌（yeasts）：
单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属，其中又以新型隐球菌 最具有临床意义。
3．类酵母样菌（yeast-like fungi）：
临床表现
发热 多发性关节炎 血尿素氮 皮肤损害 肝损害 窦道
念珠菌
＋＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ －
曲霉菌
＋＋＋＋ － － － 罕见 ＋＋
呼吸系统
CNS
－
稀少
＋＋＋
＋＋
John R. Wingard, IDSA, 2005
四
侵袭性真菌感染的诊断
• 宿主因素:
• 1）长期中性粒细胞减少, • 2 ）接受T 细胞免疫抑制剂的治疗; • 3 )接受异体造血干细胞移植、 4）先天性重度免疫缺陷。; • ５）使用类固醇激素3周以上。
是不包括真菌寄生和过敏所致的
深部组织真菌感染。
IFI 的特点 •肺、肝、脾、脑、肾等 系统性 •全身播散 真菌败血症 •症状多严重、死亡率高达50%～90%
真菌血症：血液真菌 培养呈阳性,同时临床 症状及体征符合相关 致病菌的感染 。
二、临床流行病学
社会老年化 广谱抗生素
近三十 年来人 类生活 显著变 革
全胃肠外营养(TPN)
粒细胞减少 中央静脉插管 皮质类固醇使用 组织损伤或坏死
糖尿病
器官、骨髓移植 念珠菌寄植> 2 处
临床真菌病原体感染的变迁特点
• 念珠菌感染为主，但呈下降趋势 • 白念珠菌为主，呈下降趋势 • 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 • 曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌 • 隐球菌感染比例上升 • 同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 • 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势 • 重症病例日益增多
2.念珠菌感染的不典型临床表现
• 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热
• 病原体不明的发热
• 粒细胞减少患者的发热 • 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人) • 非典型的肺部侵润 • 原因不明的肝功能障碍
• 不明原因的精神或神志障碍
• 眼内炎 • 干咳 • 发热、皮疹和肌肉触痛
念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较
真菌分类（ 按致病性分类）
（共12万种，与人类疾病有关的大约有270种）
• 致病性真菌： - 组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着 色真菌、足分支菌、孢子丝菌等 - 多呈地区性流行——南北美洲。 • 条件致病性真菌（深部真菌感染中占重要地位）： - 念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。 - 毒力低，一般对正常人群不致病。诱发因素存在时，人体内 和外界的真菌均可引起感染 -外界环境（空气、尘埃，土壤)、人体（皮肤，口咽，消化 道，阴道）、医院（医疗器械，未加热食品,饼干、冷冻汤、 果汁、蔬菜、水果、 水及乳制品）
±
﹢
﹢
﹢
﹢ +
﹢△
﹢
_
﹢
﹣ _
注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）
确诊的侵袭性真菌感染病
组织学
组织
真菌学
血培养
培养
调整定义的目标是
确诊 临床诊断 拟诊
现在
确诊 临床诊断 拟诊
将来
五 IFI 防治策略
高危患者的治疗计划
高危患者
IFD的临床证据
是 否
培养
+ 半乳甘露聚糖
•
IFI诊断的四个组成部分
宿主因素
临床特征
微生物 检查
组织病理 学
临床诊断IFI时要充分结合宿主因素，除外其 他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
IFI诊断的三个级别
确诊
临床诊断
拟诊
IFI的诊断标准
级
别
宿主因素
临床特征
微生物学
组织病理 学
确 诊（proven）
临 床 诊 断 （ probable ） 拟 诊（possible）
临床常见的真菌病
浅表真菌病： • 花斑癣 • 掌黑癣 • 毛结节菌病 皮肤真菌病： • 皮肤癣菌病 浅部真菌病 手足、体股、头、甲 • 皮肤念珠菌病
皮下真菌病： • 孢子丝菌病 • 着色芽生菌病 • 暗色丝孢霉病 • 足菌肿
系统性真菌病： • 念珠菌病 • 曲霉病 深部真菌病 • 隐球菌病 • 接合菌病 • 双相真菌感染
色可确诊
获取样本
支气管镜
毛刷 活检 支气管肺泡 灌洗
血培养
20 mL样本
痰 血浆
抗原
细针穿刺 血
活检
PCR
实验室诊断
• 样本
• • 检测 直接
•
•
•
•
组织 • 活检 体液 • 血液 • 尿液 • 脑脊液 分泌物 • 痰 • 粘液 身体表面 • 口腔 • 伤口 • 皮肤 • 阴道
•
显微镜
• • • •
脂质体（L-AmB）适应症
⑴ 深部（系统性）真菌病患者。
⑵ 病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无效者，如败
血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌性或其它真菌）、腹
腔、肺部、尿路等真菌感染患者。 ⑶ 因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量AmB的患 者！ 但仍需注意毒性！
常用抗真菌药物－第1代三唑类
对隐球菌很好；
4
•2000年报道37例重型病毒性肝炎医院深部真菌 感染情况：病原菌以念珠菌为主(77.2%)，其次 为酵母菌和曲霉菌。感染部位以下呼吸道为主 (52.6%)，其次是口腔粘膜(28.0%)。病死率 64.9% 。
•重型病毒性肝炎治疗过程中白细胞升高， 中性粒细胞升高，病情加重，有呼吸道表 现，特别是有血痰，曲霉菌。治疗伏立康唑
可能患病
高度可疑
已患病
0
7
14
21
28
35
42
49
56
63
中性粒细胞减少症的患病时间
Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.
IFI 的治疗药物
1. 抗真菌药 多烯类 唑 类 三唑类（吡咯类）：氟、伊曲、伏立康唑等 棘白霉素类 （多肽类） 卡泊芬净、米卡芬净等 其它类 中草药类 氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等 大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等 两性霉素B及其含脂复合制剂、制霉菌素等
三、IFI 临床表现和相关检查
1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现
起病初期 25-33％ 患者无症状
早期症状：
干咳、发热（用糖皮质激素者常无发热）、 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）
胸片表现多样、病程早期可无变化
特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影 高分辨 CT 检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈 肺结节样变边缘部分新月状透亮区
多烯类脂质体制剂
名 称 商品名 脂质体 含量* 两性霉素B AmBisome® 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG 两性霉素B Abelcet® DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil® 硫酸胆固醇 50 % 胶体分散剂 Amphotec® 两性霉素B NS-718 大豆油/卵磷脂 ? 脂质纳米球 (试验编号) (1:1) * 两性霉素B在制剂中的含量 PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油 DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油
临 床 特征
• 适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合 理的广谱抗生素治疗无效。 • 1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出 征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。次要 标准:下呼吸道感染症状(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困难等)。 • 2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部 位侵袭性感染。次要标准:(1)上呼吸道症状;(2)鼻溃疡, 鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑 色坏死性损伤或穿孔。 • 3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中 枢神经系统感染。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发 现其他病原体及恶性细胞:(1)局灶性神经症状和体征;(2) 精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞 计数异常。