配合物小论文

《金属配合物抗癌药物》

癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，近年来已占我国疾病死亡的20%以上，逐渐成为各类死因的头号杀手。化疗是目前临床治疗癌症的3大手段之一，但是长期以来,用于肿瘤治疗的药物毒副作用较大，其疗效也争议不断。60年代末期，美国密歇根州立大学的生物物理学家Barnett Rosenberg偶然发现顺铂具有抗肿瘤活性，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。经过不断的实践和探索，目前国内外在该领域的研究范围十分广泛，已取得令人鼓舞的成果，并且仍是当前和今后研究的热点。

抗癌药物分为铂类配合物、钌类配合物、有机锗类配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物等，本文对各种抗癌金属配合物进行了简要综述。

1.1 铂配合物作为抗癌药物的应用

1965年Rosenberg等偶然发现了顺铂对细胞繁殖的抑制作用，从而引发了人们进一步寻找疗效更好、毒性更低的新化合物的研究。目前，除顺铂(cisplatin，1)和卡铂(carboplatin，2)在世界范围广泛使用外，oxaliplatin(3)和nedaplatin(4)也于近期分别在法国和日本投入临床使用。

铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药物不同。通过大量的研究，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤，即：跨膜运转，水合离

解，靶向迁移和作用于DNA。铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡。铂类配合物目前仍是抗癌药物的研究热点，自顺铂后有几千种铂配合物作为抗癌药物进行评估，但成功上市的并不多。从目前进入临床研究的铂配合物来看，能克服细胞耐药机制，具有独特抗癌作用的配合物最有希望成为新一代铂类抗癌药，为人类治疗恶性肿瘤做出贡献。

1.1.1作用机理

1.跨膜运转

顺铂进入体内后,首先受到细胞膜的阻碍。由于顺铂含有脂溶性基团氨,整个分子为电中性,有一定的脂溶性。同时分子体积小,所以容易跨过脂质双层结构的细胞膜,进入到细胞内。

2.水合离解

于细胞内的氯离子浓度低,顺铂进入细胞后, 它很快就发生水合解离,生成带正电荷的水合离子[Pt(NH3)2(H2O)2]2+。

3.靶向迁移

DNA是细胞的遗传物质,位于细胞核内,带有负电荷。当顺铂水合离解形成

[Pt(NH3)2(H2O)2]2+后,受到DNA的静电吸引力,定向快速往细胞核迁移,到达靶目标。

4.与DNA的加合

从分子结构看,顺铂的化学性质活泼,当它到达DNA时,DNA的碱基嘌呤(N7)取代配位水,形成cis-[Pt(NH3)2]/DNA的加合物,从而阻止了DNA的正常复制,抑制癌细胞的分裂。

1.2钯金属配合物

受顺铂化学结构的启发, 人们最初设计合成了顺式-二氯二氨合钯(II), 但并没有得到预期的抗肿瘤活性结果, 可能是由于该类配合物水解过快而未能到达靶点失活所致. 因此, 在钯(II)抗肿瘤配合物设计中, 往往选择螯合型配体以抑制其水解. 其中, 脂肪族二胺、芳香族二胺和亚胺等在钯(II)类抗肿瘤配合物中应用较为广泛。

1.3有机锗化合物

自从1971年日本学者浅井一彦合成了B-羧酸乙基锗倍半氧化物(GeCH2CH2COO)2O3(Ge-132), 并发现其具有广谱抗癌活性以来,激发了人们对该领域的探索热情。许多学者对Ge-132进行了结构分析和修饰,合成了许多Ge-132的衍生物。其通式

为如下:

其中R1-R4=H,烷基,芳基,Z=O,S;Y=OH, OR,NH2,NR2,NRR(R,R′=H,烷基,芳基)。

1.4 其他金属配合物

1.4.1茂钛衍生物

自从1978年Kopf等人[20]发现二氯二茂铁具有抗癌活性以来,人们相继合成了许多具有抗癌活性的茂钛羧酸衍生物。

1.4.2 稀土配合物

稀土配合物以其独特的配位性质和对Ca2+的拮抗作用,引起研究者的广泛关注。利用维甲酸(一种抗癌药)和稀土Y、La、Nd、Sm、Eu、Gd、Er、Tm作用,合成了八种维甲酸稀土配合物。研究表明,该类配合物对人膀胱癌细胞有明显的抑制作用,其活性高于维甲酸。

金属配合物作为抗癌药物虽有的已经应用于临床,并且显示出了较好的临床效果,但是大多数仍处于实验阶段,人们对它们的抗癌机理仍不是十分清楚。随着人们对金属配合物的抗癌机理以及其构效关系的进一步认识,人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物,金属配合物的抗癌前景将更为广阔。