鼻腔给药的研究进展

鼻腔给药研究进展

余婷药学一班 2010071118

【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。

一、鼻腔的生理结构及给药特点

1.鼻腔的解剖生理

鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始

到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。

鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。

2.鼻腔粘膜

鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上

皮，含有较多杯状细胞，基底膜较厚。上皮细胞纤毛的摆动，可把黏着的细菌或异物向咽部推进，然后经口腔咳出。鼻腔黏液中含有约95%的水、2%的黏蛋白、1%的盐和1%的其他蛋白质，如白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶以及乳铁传递蛋白等，以及<1%的脂质。黏液的黏弹性主要归功于黏蛋白。黏蛋白由多肽主链和寡聚糖链连接组成。鼻腔黏液中的肽酶和蛋白水解酶是影响多肽蛋白质类药物鼻腔吸收的因素之一[5]。Kristian P Doyle等[6]发现，通过鼻腔给药，骨桥蛋白多肽类物质在中风治疗中有神经保护作用。

3.鼻腔给药的优点

3.1 使用方便，患者顺应性好，特别适合婴幼儿与某些特殊病症

鼻腔给药制剂携带与使用均较为方便，不必考虑饭前饭后的给药时间间隔。婴幼儿患病时往往不能配合治疗，因此，即使病症适合，但大部分常规剂型不方便使用，而鼻腔给药以其使用方便的优势易于被婴幼儿接受[7]。

3.2 吸收迅速

鼻腔黏膜上有众多的细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积，上皮下有丰富的毛细血管，故药物吸收迅速；而鼻咽部丰富的淋巴管对一些药物的吸收也起着重要作用[8]。

3.3 吸收充分，副作用小

药物吸收后直接进入体循环，不经门静脉，无肝脏首过效应，特别是对在胃肠液与胃肠壁中易代谢的或首过效应较大的药物确是有效的给药途径，而鼻腔黏膜对药物代谢极微弱[9]。

3.4 鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的新途径

鼻腔、鼻窦与颅脑关系极为密切，不仅鼻颅之间存在潜在的细微通道，而且12对脑神经中有3对(三叉神经的眼支及上颌支，嗅神经和面神经分支)分布于鼻腔黏膜。因此，药物经鼻后可刺激鼻内神经，使其产生反射性调节，调节脑部和内脏功能，从而对脑部和全身起到治疗作用。鼻黏膜可吸收被动扩散和主动转运的药物及亲脂性和亲水性药物或分子量小于1000的药物，若加入适当吸收促进剂，分子量大于6 000 的药物也能被较好地吸收。胃肠道难以吸收的水溶性大的极性药物，通过鼻黏膜会有很好的吸收[10]。

艾片经静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究表明，小鼠静脉给予艾片后迅速分布到各组织器官，之后在组织器官迅速消除，随着时间的延长，药物在各组织器官中的浓度逐渐降低，在体内没有蓄积。鼻腔给药吸收分布较快，在给药1min即能在各个组织中检测出龙脑。比较AUC的大小可以发现，鼻腔给药和静脉给药的AUC大小顺序分布几乎一致，都是在心、脑、肾中分布较多，在肺、脾、肝中分布较少；而鼻腔给药的相对靶向系数均在50% ～ 70%，相对脑靶向性最大，为68.37%，脑靶向效率也最大，为26.07%[11]。

Clovis O. Da Fonseca等[12-13]对晚期复发性胶质母细胞瘤进行给药方式研究，结果表明鼻腔给药单贴紫苏醇，能成功治疗晚期复发性胶质母细胞瘤。Guoliang Zhang等[14]睾丸酮对大鼠鼻腔给药，能增加其运动、探索等行为。

二、影响鼻粘膜吸收的因素

1.生理因素

（1）吸收途径：鼻粘膜吸收途径包括经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道。以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。许多亲水性药物或离子型药物从鼻粘膜吸收比其他部位黏膜好，因为鼻粘膜上水性孔道分布较丰富。药物经鼻粘膜吸收的机制为主动转运或被动扩散[15]。

（2）鼻腔pH：鼻腔的pH是影响药物吸收的因素之一。成人鼻腔分泌物的正常pH为5.5-6.5，婴幼儿为5.0-6.0。由于鼻腔黏液较少，每天仅分泌1.5-2.0mL，缓冲能力差，鼻用制剂的pH对药物的解离度和吸收有较大影响，通常在pH4.5-7.5间选择一个最佳值以提高药物的吸收[15]。

（3）鼻腔血液循环：鼻粘膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些口服首过效应很强的药物，如尼莫地平纳米乳鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当[16]。鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响或病理状况均很敏感。

（4）纤毛运动：鼻粘膜纤毛清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。有些药物鼻腔吸收良好，生物利用度与静脉注射相当，但可能对鼻粘膜纤毛具有严重毒性，可不可逆地抑制纤毛运动。

对人参皂苷Rg1鼻腔给药的可行性研究中，研究人员采用“在体蟾蜍上腭法”考察人参皂苷Rg1对纤毛的毒性；采用HPLC法考察人参