乳腺癌基因相关研究

乳腺癌的基因治疗
骨髓抑制是乳腺癌化疗的主要障碍之 一,可向造血干细胞转导耐药基因 向造血干细胞转导耐药基因,防 向造血干细胞转导耐药基因 止化疗药物的骨髓抑制作用。
抑癌基因
P53基因 基因 BRCA基因 基因 nm23基因 基因 p16基因 基因 KAI1基因 基因
抑癌基因
野生型P53 P53 突变型P53
抑癌基因
♦ 约wenku.baidu.com0%的乳腺癌有p53突变，突变的
p53高表达于乳腺癌细胞核内，其表达 越高，肿瘤组织分化越差，淋巴转移 越早，即突变p53表达提示预后不良。
腺癌治疗可明显抑制乳腺癌细胞，是 目前为止第一个可进行针对其治疗的 靶基因。
♦
抗受体蛋白的抗体 HER2基因编码的 受体蛋白（抗原）
癌基因
♦ MUC1粘蛋白主要存在于某些上皮性组
织和器官中，特别是在癌变乳腺组织 中表达，而在间叶组织中不表达，因 此MUC1可作为某些上皮性肿瘤发生淋 巴结转移的有效标志物。
雌激素
(+) wtp53
细 胞 程 序 性
(+) + (–) bcl-2
负调控的c-myc 负调控的
(+) +
死 亡
(–) (–) (–)
mtp53
乳腺癌的血管生成与肿瘤转移
几乎所有的恶性肿瘤VEGF表达都呈较 高水平,而在周围正常组织中无或仅有极 低水平的表达。 在乳腺癌中VEGF表达阳性率占76.09%, 而癌旁组织阴性。 浸润性乳腺癌间质中,具有突出的血管 成分者更具有侵袭性。
癌基因
♦ ras基因家族的产物是P21蛋白，它是控制
细胞生长、分化、信号传递途径中的一 种基本物质，且P21蛋白表达水平与肿瘤 分期有关。
癌基因
♦ HER2基因又称c-erbB-2癌基因，HER2
基因的扩增可见于20%-40%的乳癌患 者，HER2的基因高表达时肿瘤恶性度 高，预后差。
癌基因
♦ 针对HER2基因编码的受体蛋白进行乳
癌基因
♦ 用分子杂交技术研究发现C-myc
mRNA的水平由乳腺正常组织、囊性 乳腺增生到乳腺癌逐渐升高，C-myc 基因过度表达提示乳腺癌的预后差。
癌基因
♦ ras基因是乳腺癌的主要转化基因之一,
ras癌基因家族有H-ras、K-ras和N-ras， 其中H-ras与乳腺癌关系最为密切。 ♦ 使ras基因变成癌基因的事件主要是点突 变，突变多发生在第一外显子的12、13 和第二外显子的第61号位点上。
乳腺癌的内分泌治疗
三苯氧胺 三苯氧胺 （TMA） ）
乳腺癌的基因治疗
针对癌基因、生长因子受体、信号传导通路等设计 癌基因、生长因子受体、信号传导通路 癌基因 的反义寡核苷酸(antisenseoligodeoxyribonucleotide,AS-ODN),可抑制乳腺癌基因表达。
乳腺癌的基因治疗
调节TGF TGF调节上皮调节上皮-间质细胞 调节TGF-β的表达
调节BAX/Bcl-2 调节 的表达
乳腺癌的实验室诊断
病理组织学和细胞学诊断 快速冷冻切片诊断 细针抽吸 免疫组织化学 分子诊断 流式细胞仪 肿瘤标志物
分子诊断
通过对患病的家庭成员或突变基 因（BRCA1和BRCA2）携带者的 外周血进行相关基因的监测。
乳腺癌的淋巴管生成与肿瘤转移
从良性病变→原位癌→浸润癌→转移癌 的演进过程中,MVC有明显增高的趋势。 VEGF表达强度均与MVC呈显著正相关 。
正相关
VEGF
MVC
血管生成
淋巴管生成
内分泌因素
雌激素 雄激素 催乳素 孕激素 甲状腺素
雌激素 （E）
E可以影响生长因子 可以影响生长因子
提高生长刺激因子 降低生长抑制因子
p53基因
体外将野生型p53基 因转染至乳腺癌细胞
p53激活bax基因达 E1B缺陷的腺病毒转染 p53功能缺陷性肿瘤组织
乳腺癌的基因治疗
反义核酸介导的bcl-2表达下降可增加对抗癌药 反义核酸介导的 物的敏感性。由于bcl-2的生物功能在正常细胞 中并不是绝对需要的,因此,抑制bcl-2基因的表达 将不会对机体产生较大影响。
抑癌基因
遗传性乳腺癌患者 中约90%发生 发生BRCA 中约 发生 基因的突变。 基因的突变。 BRCA基因
BRCA1基因
BRCA2基因
抑癌基因
乳腺癌 BRCA1基因 卵巢癌 早发乳癌 BRCA2基因 男性乳癌
抑癌基因
♦ 在有家族史的高危人群中筛查BRCA突
变对于乳腺癌的患病风险评估、发病 监测、早期诊断及今后的基因治疗等 都有很重要的临床意义。
癌基因
♦ MUC1蛋白作用机制:转导信号至ras，
可引起细胞恶性转化，并降低转化的 细胞与黏附分子的结合，促进癌变细 胞转移。
癌基因
CD44s正常细胞 CD44 CD44v肿瘤组织
癌基因
♦ CD44v中的CD44v6与乳腺癌关系最为密
切，CD44v6高表达肿瘤恶性程度高，淋 巴结转移早，预后差。
流式细胞仪
流式细胞仪能快速地测定一些肿 瘤的单个细胞的特征，如膜抗原 和肿瘤DNA的含量。
肿瘤标志物
肿瘤标志物是肿瘤组织产生的可以反映肿 瘤自身存在的化学物质，它们包括细胞表面 抗原，胞浆蛋白，激素。 乳腺癌: 癌胚抗原 粘蛋白（CA—15—3）
乳腺癌的治疗
抗肿瘤作用的新靶点 :
以细胞信号转导分子为靶点 以新生血管为靶点: 以新生血管为靶点:新生血管生成抑制剂 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解: 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解:抗转移药等 端粒酶抑制剂 耐药逆转剂 分化诱导剂 特异性杀伤癌细胞:(抗体或毒素 抗体或毒素)导向治疗 特异性杀伤癌细胞 抗体或毒素 导向治疗 肿瘤治疗增敏剂 提高或调节集体免疫功能:生物反应调节剂 提高或调节集体免疫功能 生物反应调节剂 基因治疗
乳腺癌的相关基础研究
乳腺癌的病因，与病毒、内分泌和遗传因素等密切相关。 乳腺癌的病因，与病毒、内分泌和遗传因素等密切相关。 遗传因素等密切相关 分子生物学理论和技术的发展为我们提供了更多的信息和 研究手段， 重组、 研究手段，DNA重组、 基因打靶、转基因动物等众多新 重组 基因打靶、 技术在肿瘤研究中的应用， 技术在肿瘤研究中的应用，使人们越来越深刻地认识到肿 瘤是一种基因的疾病。 瘤是一种基因的疾病。
乳腺癌的基因治疗
抗血管生成基因由于乳腺癌细胞的生长 抗血管生成基因 有赖于新生血管的形成,因此,通过药物抑 制肿瘤新生血管的形成,就有可能阻碍肿 瘤细胞的生长。
乳腺癌的基因治疗
自杀基因体系基因介导的酶前药物治疗系 自杀基因 统有许多种,其中,HSV tk/GCV和CD/5FC系 是目前研究最多、进展较快的自杀基因系 统。
恶性肿瘤
克隆性增多
癌基因
C-myc基因 基因 Ras基因 基因 HER2基因 基因 MUC1粘蛋白基因 粘蛋白基因 CD44基因 基因
癌基因
刺激细胞增生 C-myc 刺激细胞凋亡
癌基因
C-myc(-) myc C-myc(+) myc C-myc(+) myc 生长因子(-) 生长因子 生长因子(+) 生长因子 生长因子(-) 生长因子 抑制生长 细胞增殖 细胞凋亡
欢 迎 大 家
国家医学继续教育项目
乳腺癌的影像诊断与治疗现状及新近展
乳腺癌的相关基础研究
张 毅 力
肿瘤的发生和演进是多因素作用下经长时
间、多步骤发展并有多种基因参与的一个 渐进过程。 癌前病变 非典型增生 原位癌
♦ 乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤(31%)之一，
对妇女具有较大的威胁性。在美国，每年 约有15万人被诊断为乳腺癌，约4.3万人死 于此病，仅次于每年因肺癌引起的死亡人 数。 ♦ 在我国乳腺癌占全身各种肿瘤的7%~10%， 在妇女中的发病率逐渐超过子宫颈癌。
肿瘤类型 肺癌 结肠癌 食管癌 卵巢癌 胰腺癌 皮肤癌 胃癌 头颈部鳞癌 膀胱癌 前列腺癌 肝细胞癌 胶质瘤 乳腺癌 子宫内膜癌
突变频率（％） 56 50 45 44 44 44 41 37 34 30 45 25 22 22
突变热点（密码子） 157，248，273 175，245，248， 273 不确定 273 273 248，278 不确定 248 280 不确定 249， 175，248 175，248，273 248
癌基因 C-erbB2
c-myc
N-myc K-ras
肿瘤类型 乳腺癌 胃、食管癌 卵巢癌 胆囊癌 肝癌 乳腺癌 结、直肠癌 胆囊癌 肺鳞癌 肝癌 肺腺癌 乳腺癌 胰腺癌 卵巢癌 胆囊癌
扩增率（％） 16-33 5-13 20-33 45-58 25-45 25-30 3-6 40-60 15-25 25-42 2-11 3-10 45 4-8 30-61
抑癌基因
♦ KAI1基因属于一个结构特殊的蛋白，
KAI1基因的低表达或不表达，是某些 高转移潜能乳腺癌的特征，因此认为 KAI1基因在抑制乳腺癌转移发生中可 能起着主导基因的作用。
凋亡调控基因
♦ Bcl-2是第一个被发现的细胞凋亡抑制基
因，其作用为延长细胞寿命，在乳腺癌的 发生、发展中起着重要的作用。 ♦ Bcl-2为Bcl-2家族中的一员，其他主要成 员有Bax（Bax-α、Bax-ß、Bax-y）、 Bcl-x（Bcl-xl、Bcl-xs ）、Bad和Bak， 其中Bax、Bcl-xs、Bad和Bak功能与Bcl-2 相反，为促进细胞凋亡。
乳腺癌的免疫学治疗
30%的乳癌病人 的乳癌病人HER-2蛋白过度表达，刺 蛋白过度表达， 的乳癌病人 蛋白过度表达 激了癌细胞的生长，还抑制了激素受体表达， 激了癌细胞的生长，还抑制了激素受体表达， 影响了抗激素治疗的效果。 影响了抗激素治疗的效果。 Trastuzumab是一种鼠分子抗体 是一种鼠分子抗体， Trastuzumab是一种鼠分子抗体，攻击 HER- 蛋白的细胞外结构。 HER-2蛋白的细胞外结构。 Trastuzumab单独使用或与化疗药物联合 Trastuzumab单独使用或与化疗药物联合 使用均有疗效。 使用均有疗效。
抑癌基因
♦ nm23基因是一种乳腺癌细胞转移抑制
基因，它的表达与乳腺癌的分级、转 移呈显著负相关，即nm23阳性或高表 达则预后好。
抑癌基因
nm23(-)
可能具有转移潜能 腋淋巴结阴性(-)
抑癌基因
♦ p16基因位于人类染色体9q21，有2个
内含子和3个exon组成，是一种重要 的肿瘤抑制基因。 ♦ p16基因失活将导致细胞周期调节环 路失调，细胞过度增殖，从而成为乳 腺癌发生的直接原因。
乳腺癌的基因治疗
免疫基因治疗
通过将某些细胞因子(如IL-2,IL-4,IL-1,IL-6,IL12,INF-γ,TNF-α)或其他基因体内直接导入肿瘤细胞, 或将细胞因子或其他基因转染到机体免疫细胞中,以提 高机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和反应能力。 运用重组DNA技术,把肿瘤抗原基因克隆到一个表达 载体中, 它能够在体内产生具有免疫刺激活性的蛋白, 激发宿主自身对肿瘤的特异性细胞免疫和体液免疫反 应,增强机体的抗瘤能力,以阻止肿瘤的生长和扩散。
含ER的乳腺癌细胞 的乳腺癌细胞 调节癌细胞的基因
E可使乳癌细胞 可使乳癌细胞 系的TGFα TGFα表达 系的TGFα表达 增加
雄激素
在诱导乳腺癌的协同作用中，雌激素是主 要的致癌因子，而雄激素主要起到促进乳腺 癌形成和加速其发展的作用。 睾丸酮与乳腺癌发病率的联系最强。
雄激素
雄激素的作用机制
图
环境致癌因子
（化学物质、 放射线和病毒） 化学物质、 放射线和病毒）
DNA损伤 损伤 体细胞基因组中基因异常
促生长的癌基因激活 促生长的癌基因激活 癌基因 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活 抑制基因失活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因 细胞凋亡基因
正常调控蛋白丧失及异常基因表达产物 肿瘤异质性 附加突变（演进） 附加突变（演进）