不对称催化氢化

2、C=O双键的不对称氢化反应
带有官能团的光学活性仲醇，是合 成具有生物活性化合物的重要中间体。
通过前手性酮的不对称氢化反应， 是获得具有光学活性仲醇的重要途径。
2.1 带有官能团的酮的不对称氢化反应 酮带有的官能团可以是卤素、羟基、 胺基、酰胺基、酯基等。通过羰基的不 对称氢化反应可以得到具有光学活性的 卤代醇、二醇、氨基醇、羟基酰胺、羟 基酯等有重要用途的化合物。
COOR1
NHAc
基本化学反应：
COOR1 H2 COOH
R
NHAc 手性铑催化剂 R —(酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化
NHAc
氢
ห้องสมุดไป่ตู้
源： H2
手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常用的是手 性铑催化剂 [配体为手性膦配体—C2对称性] ）等 底 物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物
对底物的要求：
该部分化合物包括： α,β- 不饱和羧酸、
α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称氢
化反应，研究较多的的是α-芳基丙烯酸的不
对称氢化反应。
具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消 炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异 丁基布洛芬（ibuprofen）。
Mibefradil 1 是一种新型钙拮抗剂， 用于治疗高血压和心绞痛。为了引入手 性中心合成该化合物的关键中间体是 （S）-2，它可以通过不饱和酸3的不对 称氢化反应一步合成：
三、亚胺的不对称催化氢化
三种形式如下：
一、 C=C双键的不对称催化氢化反应：
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应；
2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。
在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往 往可以得到较高的光学产率。
这是因为：这些极性基团可以和催化剂的 金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配 合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。
具有C2对称性的手性半咕啉 （semicorrins，A）和钴的配合物，在 NaBH4的存在下，是催化α,β-不饱和羧酸酯 和α,β-不饱和酰胺氢化的有效的对映选择性 催化剂。例如：
当底物中有共轭双键时，该反应只高选 择性地氢化还原α,β-不饱和双键，而对γ， δ-双键不发生反应。例如：
• 哌啶甲酸和抗癫痫药物噻加宾（（R）-tiagabine）的合成应 用到了碳碳双键的不对称催化氢化。
不对称氢化反应是世界上第一个在工业上使用的不对称 催化反应。自Knowles 和Horner 发现的手性膦- 铑催化剂 的不对称催化氢化反应以来, 人们抓住不对称催化反应的 关键———新型手性配体的设计和合成, 得到了数以百计 的新型手性膦配体, 如DIPAMP, DIOP, BINAP , BPE 和 Duphos , Chirophos , BPPM, SpirOP , DPAMPP等。配体用于
为获得高对映选择性，底物必须具备：
①烯烃α-碳上必须有强的电负性基团；
②除C=C双键外，需要有第二个配位基团， 以便与中心金属生成整合环，增强配合物的 刚性； ③Z-构型比E-构型选择性高。
NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双键 和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双键和 羧基配位。
Z -构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有 很高的对映选择性；
在反应过程中，亚胺会发生Z、E异 构体的相互转化，亚胺以两个几何异构 体混合物的平衡状态存在。当手性催化 剂与亚胺配位时，必然存在着几种过渡 态。这很可能是造成对映选择性低的原 因。
二苯基桥联的二茂钛的配合物（R）-A，在正 丁基锂存在下，是亚胺化合物不对称氢化反应的 优良催化剂，不但反应产率很高，而且立体选择 性也高达98% e.e.。同时，实验结果显示：反应的 对映选择性与所用的金属茂催化剂的对映异构体 纯度有关系。
E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反 应对映选择性较差，而且反应速度也慢。
烯胺的不对称氢化反应：
在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺 (enamide)也可以发生不对称氢化反应。 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或 手性胺)的有效方法之一。 催化反应见下表:
2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对 称氢化反应：
当C=N双键位于环状结构中，亚胺的 Z、E异构化问题就不存在了。由于环亚 胺的空间结构已被固定下来，因此在不 对称氢化反应中可以获得很高的对映选 择性。一个典型的例子是，在Ru(II )(R)-BINAP催化剂作用下，亚磺酰丙内 胺(cyclic Sulfonimide)的不对称氢化反应。
在亚胺不对称氢化中应用最成功的无疑是Xyliphos配体38, 该配体 在铱催化高位阻的N-芳基亚胺39 的氢化中表现出超高的活性, 反 应的TON 高达1000000, 氢化产物的ee 值为79%. 这一超高效催化
小结：
• 1、主要讲解了不对称催化氢化中常用的手性配体，以及与
配体结合的常用的过渡金属元素 ，主要包括铑、钌、铱。
• 2、对手性配体在手性化合物反应中的应用做了简要介绍， 针对碳碳双键，碳氧双键及碳氮双键三类物质的还原氢化做 了简单描述。 • 3、简要介绍了不对称催化氢化在医药领域的发展过程及近 期在医药领域的发现的新药及必要中间体的合成方法。 • 4、目前的不对称催化氢化研究仍处于发展阶段，仍需要研
例如：利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功 合成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体—手性β-羟 基酰胺2。
2.2 简单酮的不对称氢化反应
简单酮的不对称氢化反应难以得到高对 映选择性的产物。因此，设计和合成用于 简单酮不对称氢化反应的高效和高对映选 择性催化剂一直是化学家们关心的问题。
究出具有更高活性，更具有工艺应用价值的不对称氢化配体。
手性膦配体
1971年Kangan等人以天然酒石酸为原料合成了手性1,4二膦配体DIOP。
手性膦配体
光学纯的(S)-BINAP的合成方法是由Noyori报道 的1。
手性二胺配体
手性膦配体的制备
手性膦配体的制备
下面主要在以下三个方面讨论不对称催化氢化反应：
一、碳碳双键的不对称催化氢化
二、羰基的不对称催化氢化
3、 C=N双键的不对称氢化反应
含氮的手性化合物在自然界分布很广， 其中很多是重要的生物活性分子。在这 些化合物中，所含的氮在生物活性中起 着重要的作用。为了合成这些手性的含 氮化合物，亚胺的不对称氢化反应是常 用的方法之一。
在亚胺不对称氢化反应的早期研究工作 中，对映选择性比较好的例子是4-甲氧基 苯乙酮苄基亚胺的不对称氢化反应。
上图中应用改良后的Pt催化剂和HCd与iso-Cn可分别得到ee值为 93%和86%的R-和S-methyl p-chloromandelate，其为实验杀菌剂 （experimental fungicide）的必要中间体。
新型止吐药——阿瑞吡坦（aprepitant）和治疗轻、中度急性 缺血性脑卒的化合物5P——恩必普
极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧 基、酯基、羰基、羟基等。
近年来，简单烯烃的不对称氢化反应 的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催 化剂的作用下，也获得了很好的对映选择 性。
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应：
α- 乙酰胺基丙烯酸及 其衍生物是最早进行 不对称催化氢化反应 并获得成功的烯烃底 R 物。 化学结构见右图：
带有官能团的C=O双键的不对称氢化 反应示意图如下：
（1）β-卤代酮的不对称氢化反应： 2’-氯苯乙酮的不对称氢化反应，生成 2’-氯-1-苯乙基醇。
（ 2 ） α- 和 β- 羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应： • α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β羰基酸酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这 些化合物的不对称氢化反应，生成相应 的具有光学活性的α-和β-羟基基酸酯、 羟基酰胺及羟基内酯等。它们是合成许 多重要化合物的中间体。
各种含双键化合物的不对称催化氢化反应, 得到了高立体
选择性和高催化活性。应用该技术生产的手性药物有很
多, 其中最具有代表性的药物是L- 多巴、( S) - 萘普生以及
抗生素等。
L一多巴1是治疗帕金森病的良药：反应中的关键步骤就是利用铑(I)和手
性配体Dipamp生成的手性铑膦络合物催化剂，使α 一乙酰胺基肉桂酸的 衍生物发生不对称氢化反应，生成N一乙酸基苯丙氨酸的衍生物。反应的
手性FLPs催化体系，顺利实现了亚胺的无金属不对称氢化反 应，对应选择性最高可达89%。
在亚胺的不对称氢化反应中，除催化 剂外还需要加入助催化剂(或称添加剂)。 助催化剂可以是邻苯二甲酸亚胺、琥珀 酰亚胺、乙内酰脲、四丁基碘化铵、碘 化铋(III)等。不同的助催化剂的效果有 很大差别，助催化剂在反应中的作用目 前尚不十分清楚。
不对称催化氢化反应通常需要过渡金属参与，直到最近
那几年“FLPs”概念的提出及其能够实现氢气活化，为发展 无金属参与的不对称氢化反应提供了机遇。但光学纯的FLP 催化剂难以制备，目前其在不对称催化氢化反应中应用较少。 中国科学院化学研究所杜海峰等基于手性烯烃作为“配
体”的新策略，利用烯烃的原位硼氢化反应，发展了新颖的
手性过渡金属络合物催化剂
• 手性配体
• 手性膦配体
手性配体
不对称催化反应的关键是设计和合成具 有高催化活性和高对映选择性的手性催化 剂。 其中手性配体是手性催化剂的关键。 手性配体有手性膦、手性胺、手性硫化 物等。
手性膦配体
1968年Knowles1和Horner2用手性膦代替三苯基膦。 在-乙酰胺基肉桂酸的不对称氢化中，1为28% e.e., PAMP为50-60% e.e, CAMP为88% e.e.。
近年来，Noyori发现了由Ru-BINAP— 手性二胺-KOH组成的三元催化体系，它对 各种不具官能团的简单酮的不对称氢化反 应有很好的效果。
最近报道了由RuBICP-手性二胺KOH组成的催化体系，它对芳香酮及其 他芳基烷基酮有很好的反应活性和较好 的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩 及其衍生物的不对称氢化反应中，得到 了93%e.e.的对映选择性。
对映选择性达到95%e. e.以上。
使用Noyori手性催化剂BINAP-Ru(II)，它对 C=C、C=O、C=N双键的不对称催化加氢都有极好 的对映选择性。 例如：
诺华 (Novartis) 公司开发的手性 Ir （ I ）配合 物 催 化 剂 ， 用 于 合 成 除 草 剂 (S)- 异 丙 甲 草 胺 （ metolachlor ）的重要中间体，能高效地完成 不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的 又一成功例子。 据统计在己工业化的不对称反应应用实例 中，不对称氢化反应约占到70%。
不对称催化氢化
2013110872
徐宁
• 手性合成技术即不对称合成技术。自19 世纪Fi s ch e r 开创 不对称合成反应研究领域的10 年来, 得到了迅速的发展, 期间 可分为4 个阶段:
(1) 手性源的不对称反应;
(2 )手性助剂的不对称反应; (3) 手性试剂的不对称反应; (4 )不对称催化反应。 其中不对称催化反应以其催化量和可循环使用的特殊优异性, 被认为是近30 年来有机化学领域中最重要的突破之一。
C=N双键(主要是亚胺)的不对称氢化 反应，不如C=C双键和C=O双键的不对 称氢化反应研究的那样多、那样深入。 原因是对大多数催化体系，前手性亚胺 的不对称氢化反应只给出中等的光学产 率，而且反应的转化率往往也较低。
这是因为亚胺的不对称氢化反应比烯烃和酮 的不对称氢化反应更复杂，除了催化剂本身 的选择性外，还存在着亚胺Z、E异构化的问 题
剂已被成功用于年产量万吨的手性除草剂“金都尔”41 的工业化
生产
2012 年, 利用膦-亚磷酰胺酯配体(Rc,Ra)-45 应用于铱催化高位阻 N-芳基亚胺46 这一具有挑战性底物的不对称氢化反应。此外, 我 们对该催化剂体系在手性除草剂“金都尔”合成中的应用进行了 可行性探索, 结果表明该催化体系对其中关键的亚胺中间体的氢 化具有很高的活性.