糖尿病心肌病的研究进展

糖不仅增加了细胞凋亡的发生，也增加了线粒体细胞色素。
释放和ｃａ８ｐａｓｅ一３活性。这说明，线粒体细胞色素。调节 ｃ鹊ｐａｓｅ一３的激活参与了高糖诱导的心肌细胞凋亡。 ２．３膜受体死亡通路 Ｆｎｓ／ＦａｓＬ系统为上的膜受体死亡通路在细胞凋亡的发生 中起重要作用。当Ｆａｓ和ＦａｓＬ结合后可引起Ｆａｓ受休二三聚体 化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包 括带有死亡结构域的Ｆａｓ相关蛋白ＦＡＤＤ。ＦＡＤＤ是死亡信 号转录中的一个连接蛋白，通过与下游分子的连接最终 ｃａｏｐａｓｅ一８而诱导细胞凋亡的发生。Ｂｏｊｕｎｇａ等Ｉ”Ｉ的研究显示， 高血糖增加心肌细胞凋亡的同时，也增加了心肌Ｆａｓ受体和
ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋｅｍｉａ一２，Ｂｃｌ一
ｃａｓｐａｓｅ一８的表达。从而提示，Ｆａｓ介导的死亡受体通路可能 也参与了高血糖诱导的心肌细胞凋亡。
２）蛋白家族：该家族包括众多成员，该家族的蛋白产物从功能 上可分为两大类。一类是具有凋亡抑制作用的Ｂｃｌ一２、Ｂｃｌ—ｘｌ 和Ｂｃｌ—Ｗ等，另一类是具有凋亡促进作用的Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂａｄ和 Ｂｉｄ等，蛋内在生理情况下，抑制凋亡和促进凋亡的成分维持 动态平衡，当促进凋亡的蛋白表达增加时，两者的平衡被打 破，细胞发生凋亡。Ｂ０ｊｕｎｇａ等【１≯用链脲佐菌素诱导的糖尿病 大鼠研究显示，高血糖促进蛋白Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达，使心肌 细胞凋亡增加二用抗氧化剂处理后，心肌细胞凋亡减少，同 时Ｂａｋ和Ｂａｘ的表达下降。而Ｂｃｌ一２表达进一步增加。从而 提示，Ｂｃｌ一２蛋自家族成员失衡参与了高糖诱导的心肌细胞 凋亡。 Ｂｃｌ一２基因家族是细胞凋亡紧密相关的原癌基因家族。 其中Ｂａｘ和Ｂｃｌ一２是最主要的凋亡相关蛋白。Ｂｃｌ一２主要位
万方数据
１９６６
究ＭＴ－ＴＧ转基因小鼠发现ＭＴ有抗糖尿病心肌病细胞凋亡 和抗氧化作用。Ｚｈｏｕ等ｆ７１检测ＭＴ－ＴＧ和ＷＴ小鼠的ＡｎｇｌＩ 引起严重的慢性心脏反应。研究发现在早期糖尿病和非糖尿 病心脏损害时，金属硫蛋白抑制Ａｎｇｌｌ诱导的ＮＯＸ依赖性亚 硝酸化损伤和细胞死亡，同时预防晚期ＡｎｇＩＩ诱导的糖尿病 心肌病。 锌是金属硫蛋白基因表达的诱导因子。ＭＴ是富含半胱 氨酸、可有诱导的、多功能、小分子量金属结合蛋白，自抗氧 化、维持微量元素自稳态、重金属解毒等方面有重要作用。锌 可与２００多种金属镁结合，ＭＴ就是其中一种，锌可诱导ＭＴ 合成，可与ＭＴ形成复合物，保护机体免受自由基损伤。同时 锌通过调控ＭＴ表达进而参与机体内稳态维持和功能调节。
的酶解物ＮＡＤＰＨ与ｇｐ９１ｐｈｏｘ连接在细胞膜的胞浆面释放 两个电子，传递给ＦＡＤ形成两个亚铁血红素组，最后在接受 膜对面的两个阴离子通过细胞膜，通过通道与一方面的质子 的传递达到电的平衡。一但被激动吞噬细胞会产生大量的过 氧化物导致氧化损伤。目前研究的结果是心力衰竭终末期心 脏中ＮＡＤＰＨ氧合酶活性的增加是心肌纤维膜上的ｐ４７ｐｈｏｘ 的易位而不是氧合酶亚单位表达的显著增加。氧化应激的增 强可以激活氧化还原信息途径而导致改变基因的表达，而这 种表达与心脏的肥厚、纤维化和重构有关。氧化应激可以促 进心肌细胞凋亡、减低ＮＯ的生物活性而导致内皮功能障碍。 １．３一氧化氮—一氧化氮合酶一过氧亚硝酸盐离子系统的作用 ＮＯ对心脏具有保护和损伤双重作用。在体内，ＮＯ由一 氧化氮合酶（ＮＯＳ）催化左旋精氨酸形成。ＮＯＳ主要有ｃＮＯＳ （结构型ＮＯＳ）和ｉＮＯＳ（诱导型ＮＯＳ），ｅＮＯＳ又分为内皮型和 神经型。近年来研究发现…ｌＮｏ是通过一氧化氮一一氧化氮合
３预防糖尿病心肌病中氧化应激致细胞凋亡的新研究 ３．１金属硫蛋白与锌的作用 金属硫蛋白（Ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ，ＭＴ）也称镉结合蛋白，是一 类富含巯基与金属原子的内源性非酶类应激蛋白，主要以 Ｚｎ—ＭＴ和Ｃｕ—ＭＴ形式广泛存在于肝、心、肾、肠等器官和组 织细胞的胞质中，迄今被视为体内最强的羟自由基清除剂， 具重金属解毒和调节．微量元素代谢作用。此外ＭＴ还具有抑 制细胞内钙超载、稳定细胞膜等多种细胞保护功能，是机体 内源性抗损伤物质之一。Ｙｅ等［１８］发现金属硫蛋白对糖尿 病心肌病的保护作用主要是通过抑制活性氧产生及开启了 相关的抗氧化酶来发挥作用的。近几年Ｃａｉ等人一直通过研
残基结合牛成的稳定终末代谢物，能敏感反映ＯＮ００一含
量，也是近年来细胞损伤机制研究的热点之一。还有研究［１２１ 表明慢性或急性的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）在此
过程中的过量产生也参与糖尿病心血管疾病的发生。ＲＯＳ在 信息传递、基因转录、细胞生长和凋亡及内皮依赖性的血管 舒张中的作用使其成为糖尿病心肌病氧化损伤中主要的部 分。
参考文献：
【ｌ】Ａａｂｕｎ Ｊ，Ｖｉｌｌａｒｒｅａｌ ＦＪ．１１１８ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｌｂｒｏｓｉｓ
ｔｈｅ ｓｅｔｔｉｎｇ ｏｆ
ｉｎ
Ｓｏｎｇ等｜１９噬于自己的研究及他人的研究，在体外条件下，补
锌可以防止糖尿病诱导的动物心肌损伤。初步证明，糖尿病 诱导全身性氧化应激，而且锌的不足经常增加心脏对氧化损 伤的易感性。因此，补锌可以预防或延迟糖尿病心肌病的发 生。然而目前锌和金属硫蛋白的抗氧化作用机制仍在探讨 中，这鼓励我们去探索补锌直接应用于糖尿病心肌病的预 防。 ３．２细胞转录因子Ｎｒｆ２防御氧化损伤的作用 细胞转录因子Ｎｒｆ２
１．２
１９７４年，Ｈａｍｂｒｙ等１２嗵过进一步病
ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活在氧化损伤中的作用。
理研究，首次提出了糖尿病心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ。 ＤＣＭ）的概念，并认为糖尿病心肌病与糖尿病特有的代谢有 关。ＤＣＭ现已被公认为是一个独立的、特异的心肌疾病，其临 床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为 主，容易发生充血性心力衰竭，但它的发病机制仍是众说纷 纭。近３０年来，依据大量的流行病学、病理解剖学及动物、临 床研究，糖尿病心肌病作为一种独立性疾病，不同于高血压、 冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。研究∞｝ｉ正实糖 尿病心肌病（ＤＣＭ）是由糖尿病引起的、与血管疾病间时伴行 或单独发牛的特殊性心肌病。糖尿病心肌病是心肌对糖尿病 的急性反应而导致的慢性病理改变。这些急性反应包括基因 表达异常、信号传导改变及细胞凋亡。 高血糖是糖尿病心肌病的主要病因，但其诱导的炎症反 应引起心肌细胞凋亡成为近几年学者研究的热点，本文就其 研究进展做一综述。
２糖尿病心肌病中心肌细胞凋亡过程 早在２０００年Ａｎｄｒｅａ Ｆｒｕｓｔａｃｉ等学者【１３１研究发现糖尿
了心肌细胞的凋亡，同时线粒体细胞色素。释放和Ｃａｓｐａｓｅ一３ 活性增加。用高糖环境万培养的心肌细胞研究也显示，高血
病患者心肌中有较高数量的心肌细胞死亡现象。糖尿病患者
如合并高血压，心肌细胞死亡的现象更为明显。但在当时，这 一现象对ＤＣＭ发生的重要性尚未被人们所认识。２００６年 Ｃａｉ等ｆ１４１利用转基因糖尿病小鼠模型系统地证明了在糖尿 病早期，高血糖可诱导心脏产生过多的氧或氮自由基。并降低
目前有研究ｆ８陡明ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活与高糖诱导的
心功能不全发生发展密切相关。ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活通过
以下途径唧：①易位后蛋白的修饰和调节亚单位的易位；②氧
合酶亚单位表达的增加。活化的细胞ＮＡＤＰＨ氧合酶是吞噬 细胞（中性粒细胞、单核／巨噬细胞）产生活性氧（ＲＯＳ）的主要 来源。这个过程需要４个亚单位【１０】：ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ、 ｐ４７ｐｈｏｘ和ｇｐ６７ｐｈＯＸ。这些酶的附加部分包括ｐ４０ｐｈｏｘ和小 Ｇ蛋白Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。ｇｐ９１ｐｈｏｘ、ｐ２２ｐｈｏｘ组成细胞膜的复合 物称为细胞色素ｂ５５８，、位于细胞器和细胞膜的胞浆面。 ｇｐ９１ｐｈｏｘ是这些细胞色素氧合酶的激动剂，连接３个修复成 分：１个ＦＡＤ和２个亚铁血红素分子。另一个蛋白复合物由 ｐ４７ｐｈｏｘ、ｐ６７ｐｈｏｘ、ｐ４０ｐｈｏｘ组成，是在不与细胞色素酶发生 作用的静息的细胞质中。激动了的细胞浆复合物的构型发生 变化，释放ｐ４０ｐｈｏｘ与Ｒａｃ连接。这个激动的细胞浆复合物 与位于细胞膜上的细胞色素酶连接形成的功能酶体被认为 是包括每一个ｐｈｏｘ亚单位的复合体，如Ｒａｃ和ＲａｐｌＡ。还原
Βιβλιοθήκη Baidu心肌抗氧化损伤的能力，使心肌中氧化与抗氧化平衡失调。从
而导致心肌细胞线粒体功能障碍，使其释放细胞凋亡因子、导 致心肌细胞死亡。因心肌细胞无分裂或再牛能力，所以当心肌 细胞死亡达到一定数量时。心脏组织结构和心肌功能就会发 生改变。 ２．１细胞凋亡中Ｂｃｌ一２基因表达 Ｂ细胞淋巴瘤／向血病（Ｂ—ｃｅｌｌ
・综述・
糖尿病心肌病的研究进展
张雅莉。韦金儒
（广西医科大学，广西南宁５３００２１） １９７２年，Ｒｕｂｌｅｒ等”Ｉ在无明显冠状动脉粥样硬化的糖尿 病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）患者中观察到一种特异性心肌病
（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ
ｏ
（ＮＡＤＰＨ）氧化酶途径产生过多的氧自由基或氮自由基，导致 氧化应激、心肌细胞死亡和炎症反应。
于线粒体膜、滑面内质网及核膜上，是从滤泡Ｂ细胞瘤中克 隆出的第一个拈抗凋亡的蛋白，可抑制多种原因引起的细胞 一程序性死亡；Ｂａｘ是Ｂｃｌ一２家族中的促凋亡成员，它是一个可 溶性蛋白分子，主要位于细胞质中，当凋亡信号发生时，Ｂａｘ 从胞质中转移到线粒体并与线粒体膜相结合，发挥促凋亡作 用。相关研究证实Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ在细胞内是以同源二聚体 （Ｂａｘ／Ｂａｘ）或异源二聚体（Ｂａｘ／Ｂｃｌ一２）形式存在的，Ｂａｘ与 Ｂｃｌ一２的蛋白量决定同源二聚体与异源二聚体的比值，这对 决定细胞凋亡的易感性起关键作用ｆ１６１。 ２．２线粒体死亡通路 实验表明细胞色素Ｃ从线粒体释放是细胞凋亡的关键 步骤。释放到细胞浆的细胞色素Ｃ在ｄＡＴＰ存在的条件下能 与凋亡相关因子ｌ（Ａｐａｆ一１）结合，使其形成多聚体，并促使 Ｃａｓｐａｓｅ一９与其结合并被激活，从而诱导细胞凋亡。此外，线 粒体还释放凋亡诱导因子，如ＡＩＦ，参与激活Ｃａｓｐａｓｅ。Ｃａｉ等 【１７】用链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠研究显示，糖尿病增加
近期流行病学研究发现，糖代谢异常者和２型糖尿病患 者心力衰竭发病率分别是血糖代谢正常者的２到４倍［２ｌ Ｊ， 而高血糖、高血脂和高血压都是导致心肌细胞死亡的直接病 因。且ｊ者引起的心肌炎症反应可加速心肌细胞死亡及糖尿 病心肌病的进展。随着对糖尿病心肌病机制认识的不断深 入，将为人们在临床研发新药抑制心肌氧化损伤，阻断糖尿 病心肌病发病的潜在途径提供依据，进而减少心肌细胞凋 亡，阻止或延缓糖尿病心肌病和心力哀竭的发生发展，改善 糖尿病的预后。
１高血糖诱导心肌氧化损伤 １．１血管紧张素ＩＩ在氧化损伤中的作用。 肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）在心血管疾病中起关键作 用，糖尿病增加了机体肾素一血管紧张索系统（ＲＡＳ）的活性，使 血管紧张素ＩＩ的合成增加。Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｏ等１５ｌ的研究显示，链脲佐 菌素诱导的糖尿病大鼠心肌细胞中肾素、血管紧张素原和血 管紧张素ＩＩ水平升高。同时，心肌细胞凋亡增加，且在时间和 空间分布上，血管紧张素ＩＩ水平和心肌细胞凋亡数量一致， 血管紧张素ＩＩ合成的抑制也降低了细胞凋亡的发生。在糖尿 病患者的心脏标本中也发现，局部的血管紧张素ＩＩ合成增 加，同时反映氧化应激的硝基酪氨酸也增加。目前越来越多
的证据峨７嚷明，血管紧张素ＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）是ＲＡＳ系统中的关键效
应分子，能诱导血管壁和心脏的炎症反应。Ａｎｇ ＩＩ激活受体 ＡＴＩ和ＡＴ２，进而通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
收稿日期：２００９—０２—２０
万方数据
１９６５
酶一过氧亚硝酸盐离子系统综合地影响着糖尿病心血管合并 疾病的发生、发展。在炎症基础上，ｉＮＯＳ催化合成大量的 ＮＯ，进一步可能导致较高浓度的ＯＮＯＯ一产生。ＮＯ与超氧 阴离子（０２一）可快速反应生成强氧化剂ＯＮＯＯ一，低浓度的 ＯＮＯＯ一具有扩张血管、抑制血小板的黏附聚集和白细胞趋 化激活等与ＮＯ类似的作用，而在高浓度却可以通过对氨基 酸的硝化作用导致蛋内质结构破坏，引起过氧化损伤产生强 烈的细胞毒作用。３一硝基酪氨酸是ＯＮＯＯ一与蛋白质酪氨酸