高同型半胱氨酸血症诊治中的一些误区

那开宪（首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心，北京 100020）

关键词：高同型半胱氨酸血症；诊治；误区

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。Hcy是一种含硫氨基酸，具有直接引起血管内皮损害、促进氧化低密度脂蛋白形成、血小板集聚等作用而促发动脉粥样硬化的发生，是引起心脑血管不良事件的独立危险因素。高同型半胱氨酸血症会加重高血压对血管的损害，进而容易发生心、脑、肾并发症。近些年来的研究结果表明，血中Hcy浓度升高与多种疾病（如冠心病、高血压、糖尿病、脑血管疾病、妊娠期高血压综合征、某些肿瘤、骨质疏松、骨折等）存在密切关系。但是，在临床上有时对高同型半胱氨酸血症对机体的危害重视不够，诊治过程中仍存在不少误区。

1不清楚什么是同型半胱氨酸

同型半胱氨酸是人类不能从食物中直接获得的一种含硫氨基酸，它是体内蛋氨酸代谢途径中形成的含硫氨基酸，是蛋氨酸在脱甲基代谢过程中的中间产物，具有细胞毒性。Hcy为含硫基氨基酸，是蛋氨酸在肝脏、肌肉及其他一些组织中经去甲基化作用后的代谢产物，在体内蛋氨酸由蛋氨酸腺苷转移酶催化，并与三磷酸腺苷作用生成S 腺蛋氨酸，其在甲基转移酶作用下，脱甲基生成S腺苷同型半胱氨酸，进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。Hcy的代谢途径主要有以下几种：①重甲基化途径：四氢叶酸经5，10甲烯四氢叶酸还原酶催化，产生N5甲基四氢叶酸，N5甲基四氢叶酸作为甲基的供体，在叶酸和维生素B12的辅助下，同时需要甲硫氨酸合成酶的催化，Hcy重新甲基化再合成甲硫氨酸。这一过程在体内任何组织中均可发生。②甲基化的替代途径。在肝细胞内完成，甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱Hcy甲基转移酶催化下，生成甲硫氨酸。③转硫途径：在维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下进一步裂解为半胱氨酸、胱氨酸、a酮丁酸、硫酸和水，这些产物可合成蛋白质、谷胱甘肽，或进入三羧酸循环氧化供能。④释放到细胞外液：由此途径才能在血清中检测到Hcy，这一部分的量与血浆内Hcy浓度密切相关。低浓度时，细胞释放受蛋氨酸合成酶的影响；高浓度时，细胞释放受胱硫醚β合成酶的影响。⑤在重金属离子存在下，Hcy自身氧化。在健康人中Hcy约为5～15μmol/L，如果血浆内Hcy浓度超过15μmol/L，通常被认为是高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症按照Hcy血浆浓度的不同，可分为轻度（16～30μmol/L）、中度（31～100μmol/L）、重度（＞100μmol/L）三种类型。

2不清楚影响同型半胱氨酸的因素是什么

各种能影响Hcy合成及代谢的因素均可导致Hcy的浓度变化，其涉及多种因素，包括遗传、营养、药物和其他因素。①遗传因素：亚甲四氢叶酸还原酶基因多表达性，亚甲四氢叶酸还原酶基因突变目前已发现十多种。有文献报道，C677T点突变可导致Hcy升高。许多研究证明酶的遗传缺陷或者基因突变均可导致血浆Hcy水平升高，其中胱硫醚β合成酶、蛋氨酸合成酶及亚甲四氢叶酸还原酶缺乏最常见，这些酶是Hcy体内代谢的关键酶，其缺乏可使分解代谢减少而引发血浆Hcy水平升高。其中胱硫醚β合酶是重要的限速酶，在胱硫醚β合酶的变异中，人们研究最早和最深的是C833T、C919A，这两个位点的变异影响胱硫醚β合酶的活性。②营养性因素：Hcy 代谢所需要的辅助因子(叶酸、维生素B6、维生素B12)缺乏，将会导致高同型半胱氨酸血症。③年龄与性别：血浆Hcy水平随着年龄的增大而升高，可能与老年人维生素B6、维生素B12、叶酸缺乏及肾功能下降，引起Hcy排除减少，在体内蓄积有关；研究表明，40岁之前Hcy水平比较稳定，40岁之后开始逐渐升高，特别是70岁之后升高更加显著，85岁以上人群Hcy的平均水平是40岁以下人群的2倍，且患病率也高于年轻人。血浆Hcy水平女性低于男性，女性绝经后高于绝经前。而妊娠期间Hcy水平下降，提示女性体内雌激素水平降低可导致Hcy水平的改变。④药物因素：凡是干扰和抑制叶酸、维生素B6、维生素B12代谢或拮抗其吸收的药物如左旋多巴、考来烯胺、氨苯蝶呤、卡马西平、苯妥英钠等均有升高Hcy的作用。⑤肾脏功能减退：人体摄入的70%Hcy经肾脏清除，健康的肾脏能完成99%的Hcy代谢过程，肾脏功能减退将影响Hcy的代谢，肾衰竭早期Hcy就可升高，并且随着病情加重而明显，产生肾源性高Hcy血症。血液透析、肾移植后均可使Hcy浓度升高。⑥生活习惯（如吸

烟、饮酒、摄入过量咖啡、高蛋氨酸食物等）均可导致Hcy浓度升高。长期大量吸烟、饮酒可影响叶酸、维生素B6、维生素B12的摄入，致血浆Hcy浓度升高。耐力运动可使血浆Hcy浓度升高，可能与叶酸和维生素B12的消耗有关。摄入新鲜蔬菜、水果可降低血浆Hcy浓度。⑦不同人种Hcy水平存在差异。⑧其他：糖尿病、帕金森综合征、雌激素浓度低、甲状腺功能减退、严重贫血、严重硬皮病、某些恶性肿瘤等疾病也影响Hcy的代谢，导致血浆Hcy浓度显著升高。

3不清楚临床检测同型半胱氨酸浓度的方法是什么

目前检测Hcy浓度有多种检测方法：①高效液相色谱法是临床上比较成熟且常使用的方法，但此方法费时、费力且需要专业技术人员；②荧光偏振免疫检测法，该方法灵敏度高，检测速度快，但需要专门仪器，而且配套试剂盒价格昂贵，成本较高；③酶免疫测定法，该方法操作方便、快捷、重复性好，但大部分操作仍需要手工进行，比较耗时；④循环酶法(生化法）是近年发展起来可用于自动生化分析仪的一种技术，它使Hcy检测更简便、快速、易行，与荧光偏振免疫法的检测结果一致，利于临床广泛应用；⑤离子色谱法与毛细管电泳法：主要用于实验研究，临床上较少使用。

4不清楚高同型半胱氨酸血症与高血压的关系

高血压是导致心脑血管事件发生最为重要的危险因素。高同型半胱氨酸血症作为一种新型、非传统危险因素在高血压发病中的作用已日益受到重视。研究表明，高血压伴随同型半胱氨酸升高是卒中高发的最重要危险因素，同时高血压和同型半胱氨酸升高在导致卒中事件上具有显著的协同作用，相反，同型半胱氨酸升高与高血脂、吸烟等危险因素之间的协同作用不明显，并认为Hcy水平的增高是同吸烟、高血脂相似的血管性疾病的独立危险因子,与吸烟及高血压并存时增加其风险。我国高血压患者伴随同型半胱氨酸升高并非少见，高血压患者中高同型半胱氨酸血症的发生率明显高于正常人，将同型半胱氨酸≥10μmol/L作为标准，我国成年高血压患者中伴有高同型半胱氨酸血症者约占75%（男性占91%，女性占60%），男性Hcy平均水平高于女性，我国高血压是高Hcy血症的高发人群。因此，我国将伴随高Hcy（＞10μmol/L）的高血压命名为H型高血压。高同型半胱氨酸血症（HHcv）导致高血压的发病机制为：①HHcv通过氧化应激反应产生大量自由基，刺激血管壁，造成内皮细胞受损，使内皮源性NO、内皮素等舒张血管物质合成减少，血管扩张性降低，血管硬化，造成血压增高；②免疫炎症机制：在高血压病程中炎症因子可直接参与局部和系统性的炎症反应，这些炎症因子对血管内皮细胞造成损伤，使血管对内皮依赖性舒血管物质的反应性减弱，导致血管阻力加大，从而加重动脉血管损伤，加速动脉硬化，促使血压升高；

③HHcv患者具有更高的血栓形成风险，此时易诱发血栓形成，而降低动脉弹性，使动脉硬化，导致血压升高。流行病学研究证明，H型高血压患者心血管事件发生率较单纯存在高血压的患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍。因此，在高血压治疗过程中降压同时降低同型半胱氨酸浓度，无疑在心脑血管病的防治中起到十分重要的作用。

继续教育 (总137)《中国临床医生杂志》 2017年第45卷第2期5不清楚高同型半胱氨酸血症与冠心病的关系

冠心病（coronary heart disease，CHD）是危害人类生命最严重的疾病之一。众所周知，高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等是其主要的危险因素。但研究发现，约有50%的CHD患者和1/4的早发CHD患者不具有这些危险因素。近年来，通过流行病学调查与临床研究表明，冠心病患者血浆Hcy水平与血脂浓度无关，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者Hcy水平明显高于非冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，两者之间存在显著差异，且Hcy与循环内皮细胞和内皮素水平呈正相关。高Hcy血症患者可较早出现冠状动脉和其他动脉的粥样硬化病变，而且血浆Hcy水平与冠状动脉病变程度及预后有关，认为高同型半胱氨酸血症是冠心病新的独立危险因子，与冠状动脉病变血管的支数有一定关系，单支、双支、多支血管病变的患者血浆Hcy水平呈逐级上升趋势，并且与血管病变的严重程度有关，冠状动脉狭窄≥99%的患者血浆Hcy水平明显高于狭窄＜75%的患者。Hcy水平增高可能通过以下途径促进动脉粥样硬化，从而导致冠心病的发生与发展：①高Hcy血症通过抑制N0合成酶和自身氧化作用破坏血管内皮细胞；②高Hcy血症可诱导激活促凝血因子，并影响血小板的功能，促进血小板的聚集，从而引起并促进血栓的形成；③动脉内皮损伤后，高Hcy血症可促进脂质沉积于动脉管壁，促进斑块钙化。