硝酸酯类药物的应用

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2010年我国急性心力衰竭诊断和治疗指南
血管扩张剂在急性心衰治疗中重要地位
指南强调:
血压正常而伴低灌注状态或有明显淤血且尿量显 著减少的患者应尽早应用。 但应注 意 小心控制药物剂量和速度，合适的剂量应使平均 动脉血压降低10mmHg左右，需防止血压过度下降, SBP降低至90～100mmHg以下应减量或停用。 常用的种类有硝酸酯类（硝酸甘油、二硝酸异山 梨酯）、硝普钠、乌拉地尔以及rhBNP（新活素）。
O2供应 供应 O
最佳O2平 衡
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抗心肌缺血治疗的原理
舒张 冠状动脉
改善 冠脉血供 扩张静脉 降低 静脉回流 降低前负荷 右心室 左心室
扩张动脉
降低 动脉阻力 降低后负荷 降低 交感兴奋性 降低心率 和心肌收缩力 降低心脏负担
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2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
硝酸甘油
合并高血压、冠脉缺血或明显二尖瓣反流的 心衰患者是使用硝酸甘油静脉制剂的理想人群。
然而，硝酸甘油具有快速耐受性，高达20%的心 衰患者可发生硝酸甘油抵抗， 甚至在大剂量时。
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口服 口服缓释
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硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位
心肌 缺血 综合征
心绞痛、无症状性心肌缺血、 急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛 (ACS) 急性心力衰竭、与地高辛和（或） 利尿剂合用治疗慢性心力衰竭 高血压急症、围手术期高血压、 老年收缩期高血压 抗血小板作用、改善心室重构
冠脉痉挛 冠脉血流
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
心输出量
舒张张力
O2 消耗
PCP = Pulmonary capillary pressure PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
1970年 新适应症——心力衰竭、心肌梗塞 1978年 第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市
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古老的药物 百年的历史
1980年 发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血
粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.
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治疗急性心力衰竭的血管扩张剂
血管扩张剂 硝酸甘油 适应症 剂量 主要副作用 其他 连续用药 时耐药 连续用药 时耐药 敏感性低
肺淤血/水肿 起始20 μg/min， 低血压， 头痛 5-单硝酸盐 血压>90mmHg 最大200 μg/min 肺淤血/水肿 血压>90mmHg 高血压HF 肺淤血/水肿 起始1mg/h 最大10mg/h 0.3-5μg/kg/min 低血压 头痛 低血压， 异氰酸盐 中毒 低血压
酸酯药物临床应用的中国专家共识。
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硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体
有机硝酸盐
R-O-NO2 NO
内皮细胞
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
L-精氨酸
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇
R-S-N=O
NO （内源性）
鸟苷酸 环化酶
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 Ca2+释放
AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐
- 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B)
- -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制
症状 (I-B)
- 单用-阻滞剂效果不佳时合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B)
- 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替
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O-H O t1/2=2h O
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代表药物的药代动力学特点比较
硝酸甘油 1-3 min s.l. 2 - 4 min 强 ＜1％ oral 二硝酸异 山梨酯 1-5 min s.l. 5－ 单 硝
起效时间 消除半衰期 首过代谢 生物利用度 活性代谢产物 脂溶性 剂 型
二硝酸异 山梨醇酯 硝普钠
血压>90mmHg
脑钠素*
肺淤血/水肿 冲击量2μg/kg+ 血压>90mmHg 0.015-0.03μg/kg/min
* ESC国家限制使用
2008年ESC急性心力衰竭临床指南
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硝酸酯类对晚期心衰患者的使用建议
II IIa IIa IIb IIb III III
对于已经服用ACE抑制剂和β受体阻滞 剂而心衰症状持续存在的LVEF降低患 者可加用肼屈嗪和硝酸酯类药物。
II IIa IIa IIb IIb III III
无变化
对于接受ACE抑制剂、β受体阻滞剂 加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度 症状的非裔美国心衰患者，建议联用 肼屈嗪和硝酸酯类药物以改善预后。 新建议
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二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢
CH2 - O - NO2 O - NO2 O Oຫໍສະໝຸດ Baidu
GTN
CH - O - NO2
CH2 - O - NO2
O2 N - O
Isosorbide dinitrate
O - NO2 O t1/2=5h O H-O Isosorbide-5-mononitrate O2N -O Isosorbide-2-mononitrate
不良反应及合理用药
1.搏动性头痛： 与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻； ------颅高压不宜用 2.低血压： 与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高； ------血容量不足不宜用 3.心率加快： 血管扩张后反射性心率↑； 减少剂量或加用β阻滞剂可减轻； ------血容量不足，低血压不宜用
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•硝酸酯类临床应用中的主要问题
不良反应
耐药性
反跳现象
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硝酸酯类药物 恶心 头痛
心率 加快
不良反应
低血压
头晕
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1987年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物
1992年 被美国Science杂志选为当年的明星分子
(Molecule of the year) 1998年 NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“ 1999年 德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会 2010年 中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝
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慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007)
当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合β受体 阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用 或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯 类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C).
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心力 衰竭 控制 血压 其他
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硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
2003-2006-2007
ACC/AHA /ESC/中华医学会心血管学分会 中华心血管病杂志编委会
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大
阻力小动脉扩张 :
- 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一 步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和 心肌收缩力增加 - 增加氧耗量
心肌氧需求量
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力
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硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
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2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
硝普钠
可同时扩张静脉和动脉的硝普钠能降低前负荷和 后负荷，也能扩张肺血管。 相关的疗效证据有限， 通常需要进行有创性血流动力学血压监测。 硝普钠有可能引起显著的低血压，一般在监护状态 下使用； 长时间静脉输注硝普钠会导致硫氰酸盐中毒，尤其 有肾功能不全时。 硝普钠对于伴高血压或重度二尖瓣反流合并左心室 功能不全的严重充血性心衰患者可能有效。
动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管)
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉
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硝酸酯类药物的分类及代表
硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液） 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德 脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
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2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指南
对住院患者的使用建议(新内容)
在许多临床情况下需要加用血管扩张剂:
对于血压不低、 利尿剂和标准口服药物治疗 （如维 持此前的心衰用药——若适用）后效果不佳、充血性 症状持续的患者，可加用静脉血管扩张剂 （如硝普钠、 硝酸甘油或奈西利肽） 。 无论使用何种药物，医生应确保实际的血管内容 量是充足的，患者的血压能够耐受扩血管药物。
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硝酸酯的药理学特性 及其在心血管疾病中的应用
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内容提要
1
硝酸酯类药物的药理特性
2 3
硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位 硝酸酯类在临床应用中的主要问题
4
长效硝酸酯药物---依姆多的治疗优势
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GTP
NO受体
减少细胞内
增加细胞内 Ca2+排出
cGMP↑ 血管平滑肌细胞内 Ca2+↓
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硝酸酯血液动力学效应
平滑肌细胞舒张 扩张血管
静脉 扩张静脉 容量血管 小动脉 冠状血管
扩张外周阻力血管 降低后负荷
抑制心脏输出阻力t
扩张冠状血管 血管阻力
代 (I-C)
AHA/ACC Guidelines
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慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南
(2006 ESC/中华心血管分会2007) 使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)
当不能耐受β -受体阻滞剂或β -受体阻滞剂作为初始治
疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸 酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当β -受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合 使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)
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硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素） - 心肌前负荷下降
中
冠脉输送血管扩张：
- 有利于血液向缺血 区的流动，增加灌注 与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝 更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象
10-15 min oral
30－40 min 有 20－30％ oral
15-30 min oral. 4－5 h 无 100％ oral 无
55% t.d.s. 100％ i.v.
无
40—60％ s.l.
2-ISMN，5-ISMN
口服（速释） 口服、舌下、贴膜、 舌下、静脉 静脉、外用膏 喷雾剂
古老的药物 百年的历史
1846年 第一次合成NTG——用于合成炸药
1867年 第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发 作（Lancet July27,1867） 1879年 第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）
1950年 第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市