端粒与端粒酶
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hsp90
端粒酶结合蛋白（TEP
）
TEP1、生存动力神经细胞基因(SMN) 产物、
、
PinX1、 Est1p 和Est3p
端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序 列的酶，它可以维持端粒的长度，维持细胞 增殖潜能。端粒酶以自身RNA为模板合成端 粒酶重复序列，具有逆转录酶活性，它的活 性不依赖于DNA聚合酶，对RNA酶、蛋白酶 和高温均敏感。端粒酶活性表达能稳定端粒 的长度，抑制细胞的衰老，在生殖细胞和干 细胞中可检测到高水平的端粒酶活性。
㈠ 端粒酶的结构 端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体,由RNA 和 结合的蛋白质组成,是RNA依赖的DNA 聚合酶。它是一种 特殊的能合成端粒DNA的酶,通过明显的模板依赖方式每 次添加一个核苷酸。
端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶
端粒酶RNA(hTR)
端粒酶逆转录酶（TERT）
端粒酶结合蛋白（TEP）
端粒酶延长端粒长度以减慢细胞衰老最早 的 证 据 来 自 Bodnar 等 的 研 究 ， 1 9 9 8 年 其 在 Science上刊文报道：将人的端粒酶基因导入 端粒酶阴性的正常人体细胞中激活其表达并培 养细胞，然后与未导入该基因的细胞比较，发 现前者端粒明显增长，细胞分裂旺盛，细胞寿 命比后者大大延长，更令人关注的是细胞并无 肿瘤样改变。
端粒
染色体
细胞分裂
端粒
细胞分裂
细胞将停止分裂而趋于老化
端粒：是真核细胞线性染色体末端特殊结构。
由端粒DNA和端粒相关蛋白组成。 端粒DNA：为不含功能基因的简单、高度重复序列, 在生物进化过程中具有高度保守性。
不同物种的端粒DNA 序列存在差异。
人类及其它脊椎动物染色体端粒的结构是 5′TTAGGG3′的重复序列, 长约15kb。体细胞的端粒有 限长度（telomere restriction fragments TRFS）大多数 明显短于生殖细胞，青年人的TRFs又显著长于年长 者，提示TRFs随着细胞分裂或衰老，在不断变短， 主要是由于DNA聚合酶不能完成复制成线性DNA末 端所致。
CAACCCCAA
人类TERT（hTERT）基因为一单拷贝基因,定位于5p15. 33 , 具有7个保守序列结构域单元和端粒酶特异性结构域单元T。 破坏TERT 将消除端粒酶活性并致端粒缩短。
端粒酶逆转录酶（TERT ）
端粒酶RNA(hTR)
端粒酶RNA是第一个被克隆的端粒酶 组分。端粒酶RNA含有与同源端粒DNA 序列TTAGGG的互补序列,核糖核酸酶H 切割此模板区,能使体外消除端粒酶 延长端粒的功能。
端粒与端粒酶是当今生物学研究的热点。
端粒是位于真核细胞染色体末端的核 酸－蛋白复合体,其功能在于维持染色体的 稳定性和完整性。 端粒酶是一种核酸核蛋白酶,能以自身 的RNA为模板合成端粒的重复序列,以维持 端粒长度的稳定性。 许多研究表明,端粒、端粒酶的功能失 调将影响细胞的生物学行为，包括细胞周 期的稳定性、细胞增殖、癌变、凋亡、衰 老。
端粒酶活化是肿瘤的显著特征
尽管有研究认为端粒长度维持还可以借助于非 端粒酶依赖模式，即端粒替代延长（altematire Lengthening of telomere ALT）机制，但其存在 上并不能否认永生化细胞中端粒酶的重要作用。自 从1994年Kim等创立TRAP法检测端粒酶活性以来， 越来越多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发 性肿瘤标本及肿瘤衍生细胞系中可被检测到。美国 学者在400多例来源于12 种不同组织的原发肿瘤病 例中，肿瘤组织的端粒酶阳性率高达84.8％，而肿 瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为4.4％。
细胞的死亡过程分为两个阶段, 当端粒缩短至一 关键性长度2kb-4kb 时,染色体的稳定性就会遭到破坏, 细胞开始衰老进入M1期（mortality stage1 M1）。在M1 期细胞对生长因子等失去反应，产生DNA合成蛋白抑 制因子，细胞周期检查点（cell cycle checkpoints）发 送周期停止信号，DNA合成停止，DNA 断裂,导致细 胞G1期生长停滞,最终走向死亡。如果这一过程中一些 癌基因SV40T抗原、PRB ,p53 ,p16 等抑癌基因失活, 丧失正常功能, 均能使M1期的机制被抑制使细胞逃逸 M1期，继续生长获得额外的增殖能力，此时端粒酶仍 为阴性，端粒继续缩短，经过20-30次分裂后，最终到 达M2期。细胞由于端粒过短,基因不稳定,绝大多数细 胞死亡,只有极少数细胞由于端粒酶活性的上调或重新 激活,端粒的功能得到恢复,基因重获稳定,使细胞超越 M2期,成为永生化细胞。
——
0/8（0） 0/55（0） 0/17（0） —— ——
1/1（100%）
7/7（100%） 40/55（72.7%） 94/100（94%） 21/23（91.3%） 6/8（75%）
其它（头顶部，Wilms瘤）
合计
8/93（8.6%）
14/332 （4.2%）
24/26 (92.3)
365/430 (84.8)
端粒DNA由两条互相配对的DNA 单链组成, 其 双链部分通过与端粒结合蛋白质TRF1和TRF2 结合 共同组成t环(t loops)。这种t 环特殊结构可维持染色 体末端的稳定,保持染色体及其内部基因的完整性,从 而使遗传物质得以完整复制。缺少端粒的染色体不 能稳定存在。 端粒DNA与结构蛋白形成的复合物如同染色体 的一顶“帽子”，它既可保护染色体不被降解，又 避免了端粒对端融合（end-end fusion）以及染色体 的丧失，同时端粒能帮助细胞识别完整染色体和受 损染色体。在生理情况下，端粒作为细胞“分裂时 钟”能缩短，最终导致细胞脱离细胞周期。
“端粒－端粒酶假说”认为端粒酶的激活与细胞永 生化和恶性肿瘤的发生、发展密切相关。染色体末端的 端粒DNA进行性的缩短是限制人细胞寿命的先决条件。 相对地,端粒酶的激活,合成端粒的DNA被认为是细胞永 生化和癌症发展必需的一步。目前的资料证实,端粒酶 对长期成活的组织和长期进行有丝分裂的细胞是必需的。
5’
3‘
DNA聚合酶
另一功能 是修复断裂的染色体末端， 从而避免了外切酶对染色体DNA更多的 切割，维护了基因组遗传的稳定性。断 裂染色体末端即使没有完整的端粒重复 序列存在，但如有富含G、T的DNA存在， 它也能被端粒酶作为引物DNA并为之延 伸端粒序列，从而修复染色体断裂末端。
端粒－端粒酶对细胞死亡和细胞永生化的影响
以端粒酶为靶标的抗癌药物研究
在85%以上的肿瘤细胞和组织中高度表达端粒酶， 因此端粒酶是一个较理想的抗肿瘤药物靶标。
(1)使用端粒酶抑制剂后,肿瘤细胞端粒缩短直至足 以对增殖产生负面效应； (2)端粒酶抑制剂对人表达端粒酶的体细胞可能有作 用,例如造血干细胞、生殖细胞、表皮基层细胞和肠 腺管细胞,但这种作用可能很小,因为新生组织的干 细胞比肿瘤细胞的端粒要长得多。在细胞静止期,端 粒不缩短,端粒酶几乎没有活性。端粒酶抑制剂对肿 瘤细胞和端粒酶阳性的正常细胞的作用是不同的:肿 瘤细胞对端粒酶抑制剂很敏感,作用一定时间后细胞 出现生长抑制或凋亡;生殖细胞在端粒酶抑制剂的作 用下,端粒长度稍有缩短,然后继续生长,端粒不再缩 短。
㈡ 端粒酶的两个主要功能
一 是端粒酶能自主地对端粒DNA富含G 的链进行延长，而富含G的链又能通过 GC配对使其终端回折形成特殊的发卡结 构，这样DNA复制时新链5′端缺失就可 以得到补齐，这就为真核生物解决了 DNA末端复制问题。
末端补齐机制：
端粒酶
GGGGTT 5‘ 5’ G-C配对回折 （GGGGTT）n
端粒酶在人体细胞永生性转化 中
端粒酶被抑制 正常人体细胞 端粒丢失
M1期阻滞
细胞分裂停止 ↓
SV40T抗原
Rb、P53与病毒蛋白结合、突变
M1—M2期间隔
双着丝粒形成 ↓ M2期退化 染色体失稳
永生化
端粒酶被激活
细胞凋亡
在年老患者中有一个过早的端粒缩短， 进而缩短的端粒允许染色体融合，这些现 象与年老患者的细胞中或培养的老化细胞 中染色体组型衰老异常的高发生率密切相 关。既然端粒酶活性表达能稳定端粒的长 度，使端粒在细胞复制过程中不会丢失， 细胞衰老的进程也能被阻止，从而寿命延 长——这正是人们研究的端粒酶与抗衰老 关系的新热点。
保护染色体结构和功能的完整性
染色体
对外: 抵御核酸酶等外界 因素的袭击
对内: 染色体DNA的 末端复制问题
端粒的结构特点
GT链的5’
3’总是指向染色体的末端。 重复次数不保守。 链区内有缺口即游离的3’-端羟基存在。 DNA的最末端不能进行末端标记，推测 其分子是一个回折结构。
端粒
GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说， 认为人的正常体细胞分裂次数达到界限时，染色体端粒长 度缩短到一定程度，有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周 期的G1期和G2/M期之间的某个时期，这时的细胞便进入 了老化期，随后死亡. 如果细胞被病毒感染，或p53、RB、p16INK4、ATM、 APC等肿瘤抑制基因发生突变，或K ras等原癌基因被激活， 或DNA错配修复基因(如hMSH2等)发生突变，或某些基因 DNA序列发生了高度甲基化，或仅发生了低度甲基化，从 而(在未发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达， 此时细胞便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝分 裂进行，端粒长度不断缩短，缩短到一定程度时，染色体 发生结构畸变，大部分细胞便死亡，少部分细胞激活了端 粒酶活性，不断合成端粒DNA补充端粒的长度，端粒不再 缩短，细胞便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。 这说是端粒-端粒酶假说。
真核细胞染色体末端会随着细胞分裂而 缩短，这个缩短的端粒再传给子细胞后， 随细胞的再次分裂进一步缩短。随着每次 细胞分裂，染色体末端逐渐缩短，直至细 胞衰老。人类体细胞遵循这个规则从细胞 出生到衰老，单细胞生物遵循这个规则分 裂后定有其它机制保持单细胞生物传代存 活，生殖细胞亦如此。
端粒长短与细胞生命历程密切相关
端粒与端粒酶
一、端粒的结构与功能 1972年James Watson提出了“复制末端问 题”，复制DNA的DNA多聚酶并不能将线性染色 体末端的DNA完全复制。也就是说在线性DNA复 制时，DNA多聚酶留下染色体末端一段DNA（一 段端粒）不复制。 端粒DNA复制的特点是在每次DNA 复制中， 每条染色体的3'端均有一段DNA无法得到复制， 随着细胞每次分裂，染色体3'一末端将持续丧失 50-200bp的DNA，因而细胞分裂具有一定的限度， 即分裂寿命。所以端粒的长度可作为细胞的“分 裂时钟”，反映细胞分裂能力。
染色体DNA
端粒
重复的CCCCAA链
3‘ 5‘
重复的GGGGTT链
5’-CCCCAAOHCCCAACCCCAACCCCAAOHCCCAA-----3’
3’-GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT------5’
端粒末端回折结构
二、端粒酶的结构与功能 在端粒被发现以前，人们就推测生殖细胞之所 以能世代相传，其中可能存在一种维持端粒长度的 特殊机制，体细胞可能正是由于缺乏这种机制，它 的染色体末端才面临着致死性缺失（deletion）的危 险。因此在正常人体细胞间永生化细胞 （immortalized cells）及肿瘤细胞的转化过程中可 能也存在着与生殖细胞类似的机制。这些细胞怎样 保持细胞具有继续分裂或长期分裂的能力呢？科学 家们发现端粒确实随着每次分裂而缩短，但也会被 新合成的端粒片断再延长。科学家们怀疑，可能尚 有末被发现的酶，该酶具有标准的DNA多聚酶所不 具备的功能，能使已缩短的端粒延长，使科学家们 兴奋的是到1984年首先在四膜虫中证实了这种能使 端粒延长的酶—端粒酶的存在。
附表 人体组织中端粒酶活性
肿瘤部位/类型 肺 与肿瘤邻近正常组织/ 良性病变 3/68（4.4%） 肿瘤组织（%） 109/136（80.1%）
乳腺
前列腺 结肠
2/28（7.1%）
1/18（5.6%） 0/45（0）
19/24（79.6%）
23/27（85.1%） 22/23（95.6%）
肝
卵巢 肾 神经母细胞瘤 血液（淋巴瘤，CLL ALL ） 脑
端粒与端粒酶
早在30年代，两名遗传学家Muller和 Mcclintock分别在不同的实验室用不同的 生物做实验发现染色体末端结构对保持 染色体的稳定十分重要，Muller将这一 结构命名为端粒（telomere）。直到1985 年Greider等从四膜虫中真正证实了端粒 的结构为极简单的6个核苷酸TTAGGG序 列的多次重复后发现了端粒酶 (telomerase TRAP-eze) 。
端粒酶结合蛋白（TEP
）
TEP1、生存动力神经细胞基因(SMN) 产物、
、
PinX1、 Est1p 和Est3p
端粒酶是在染色体末端不断合成端粒序 列的酶，它可以维持端粒的长度，维持细胞 增殖潜能。端粒酶以自身RNA为模板合成端 粒酶重复序列，具有逆转录酶活性，它的活 性不依赖于DNA聚合酶，对RNA酶、蛋白酶 和高温均敏感。端粒酶活性表达能稳定端粒 的长度，抑制细胞的衰老，在生殖细胞和干 细胞中可检测到高水平的端粒酶活性。
㈠ 端粒酶的结构 端粒酶在结构上为一核糖核蛋白复合体,由RNA 和 结合的蛋白质组成,是RNA依赖的DNA 聚合酶。它是一种 特殊的能合成端粒DNA的酶,通过明显的模板依赖方式每 次添加一个核苷酸。
端粒酶实质上是一种特殊的逆转录酶
端粒酶RNA(hTR)
端粒酶逆转录酶（TERT）
端粒酶结合蛋白（TEP）
端粒酶延长端粒长度以减慢细胞衰老最早 的 证 据 来 自 Bodnar 等 的 研 究 ， 1 9 9 8 年 其 在 Science上刊文报道：将人的端粒酶基因导入 端粒酶阴性的正常人体细胞中激活其表达并培 养细胞，然后与未导入该基因的细胞比较，发 现前者端粒明显增长，细胞分裂旺盛，细胞寿 命比后者大大延长，更令人关注的是细胞并无 肿瘤样改变。
端粒
染色体
细胞分裂
端粒
细胞分裂
细胞将停止分裂而趋于老化
端粒：是真核细胞线性染色体末端特殊结构。
由端粒DNA和端粒相关蛋白组成。 端粒DNA：为不含功能基因的简单、高度重复序列, 在生物进化过程中具有高度保守性。
不同物种的端粒DNA 序列存在差异。
人类及其它脊椎动物染色体端粒的结构是 5′TTAGGG3′的重复序列, 长约15kb。体细胞的端粒有 限长度（telomere restriction fragments TRFS）大多数 明显短于生殖细胞，青年人的TRFs又显著长于年长 者，提示TRFs随着细胞分裂或衰老，在不断变短， 主要是由于DNA聚合酶不能完成复制成线性DNA末 端所致。
CAACCCCAA
人类TERT（hTERT）基因为一单拷贝基因,定位于5p15. 33 , 具有7个保守序列结构域单元和端粒酶特异性结构域单元T。 破坏TERT 将消除端粒酶活性并致端粒缩短。
端粒酶逆转录酶（TERT ）
端粒酶RNA(hTR)
端粒酶RNA是第一个被克隆的端粒酶 组分。端粒酶RNA含有与同源端粒DNA 序列TTAGGG的互补序列,核糖核酸酶H 切割此模板区,能使体外消除端粒酶 延长端粒的功能。
端粒与端粒酶是当今生物学研究的热点。
端粒是位于真核细胞染色体末端的核 酸－蛋白复合体,其功能在于维持染色体的 稳定性和完整性。 端粒酶是一种核酸核蛋白酶,能以自身 的RNA为模板合成端粒的重复序列,以维持 端粒长度的稳定性。 许多研究表明,端粒、端粒酶的功能失 调将影响细胞的生物学行为，包括细胞周 期的稳定性、细胞增殖、癌变、凋亡、衰 老。
端粒酶活化是肿瘤的显著特征
尽管有研究认为端粒长度维持还可以借助于非 端粒酶依赖模式，即端粒替代延长（altematire Lengthening of telomere ALT）机制，但其存在 上并不能否认永生化细胞中端粒酶的重要作用。自 从1994年Kim等创立TRAP法检测端粒酶活性以来， 越来越多的文献证明端粒酶活性在大多数人类原发 性肿瘤标本及肿瘤衍生细胞系中可被检测到。美国 学者在400多例来源于12 种不同组织的原发肿瘤病 例中，肿瘤组织的端粒酶阳性率高达84.8％，而肿 瘤周围组织或良性病变中阳性率仅为4.4％。
细胞的死亡过程分为两个阶段, 当端粒缩短至一 关键性长度2kb-4kb 时,染色体的稳定性就会遭到破坏, 细胞开始衰老进入M1期（mortality stage1 M1）。在M1 期细胞对生长因子等失去反应，产生DNA合成蛋白抑 制因子，细胞周期检查点（cell cycle checkpoints）发 送周期停止信号，DNA合成停止，DNA 断裂,导致细 胞G1期生长停滞,最终走向死亡。如果这一过程中一些 癌基因SV40T抗原、PRB ,p53 ,p16 等抑癌基因失活, 丧失正常功能, 均能使M1期的机制被抑制使细胞逃逸 M1期，继续生长获得额外的增殖能力，此时端粒酶仍 为阴性，端粒继续缩短，经过20-30次分裂后，最终到 达M2期。细胞由于端粒过短,基因不稳定,绝大多数细 胞死亡,只有极少数细胞由于端粒酶活性的上调或重新 激活,端粒的功能得到恢复,基因重获稳定,使细胞超越 M2期,成为永生化细胞。
——
0/8（0） 0/55（0） 0/17（0） —— ——
1/1（100%）
7/7（100%） 40/55（72.7%） 94/100（94%） 21/23（91.3%） 6/8（75%）
其它（头顶部，Wilms瘤）
合计
8/93（8.6%）
14/332 （4.2%）
24/26 (92.3)
365/430 (84.8)
端粒DNA由两条互相配对的DNA 单链组成, 其 双链部分通过与端粒结合蛋白质TRF1和TRF2 结合 共同组成t环(t loops)。这种t 环特殊结构可维持染色 体末端的稳定,保持染色体及其内部基因的完整性,从 而使遗传物质得以完整复制。缺少端粒的染色体不 能稳定存在。 端粒DNA与结构蛋白形成的复合物如同染色体 的一顶“帽子”，它既可保护染色体不被降解，又 避免了端粒对端融合（end-end fusion）以及染色体 的丧失，同时端粒能帮助细胞识别完整染色体和受 损染色体。在生理情况下，端粒作为细胞“分裂时 钟”能缩短，最终导致细胞脱离细胞周期。
“端粒－端粒酶假说”认为端粒酶的激活与细胞永 生化和恶性肿瘤的发生、发展密切相关。染色体末端的 端粒DNA进行性的缩短是限制人细胞寿命的先决条件。 相对地,端粒酶的激活,合成端粒的DNA被认为是细胞永 生化和癌症发展必需的一步。目前的资料证实,端粒酶 对长期成活的组织和长期进行有丝分裂的细胞是必需的。
5’
3‘
DNA聚合酶
另一功能 是修复断裂的染色体末端， 从而避免了外切酶对染色体DNA更多的 切割，维护了基因组遗传的稳定性。断 裂染色体末端即使没有完整的端粒重复 序列存在，但如有富含G、T的DNA存在， 它也能被端粒酶作为引物DNA并为之延 伸端粒序列，从而修复染色体断裂末端。
端粒－端粒酶对细胞死亡和细胞永生化的影响
以端粒酶为靶标的抗癌药物研究
在85%以上的肿瘤细胞和组织中高度表达端粒酶， 因此端粒酶是一个较理想的抗肿瘤药物靶标。
(1)使用端粒酶抑制剂后,肿瘤细胞端粒缩短直至足 以对增殖产生负面效应； (2)端粒酶抑制剂对人表达端粒酶的体细胞可能有作 用,例如造血干细胞、生殖细胞、表皮基层细胞和肠 腺管细胞,但这种作用可能很小,因为新生组织的干 细胞比肿瘤细胞的端粒要长得多。在细胞静止期,端 粒不缩短,端粒酶几乎没有活性。端粒酶抑制剂对肿 瘤细胞和端粒酶阳性的正常细胞的作用是不同的:肿 瘤细胞对端粒酶抑制剂很敏感,作用一定时间后细胞 出现生长抑制或凋亡;生殖细胞在端粒酶抑制剂的作 用下,端粒长度稍有缩短,然后继续生长,端粒不再缩 短。
㈡ 端粒酶的两个主要功能
一 是端粒酶能自主地对端粒DNA富含G 的链进行延长，而富含G的链又能通过 GC配对使其终端回折形成特殊的发卡结 构，这样DNA复制时新链5′端缺失就可 以得到补齐，这就为真核生物解决了 DNA末端复制问题。
末端补齐机制：
端粒酶
GGGGTT 5‘ 5’ G-C配对回折 （GGGGTT）n
端粒酶在人体细胞永生性转化 中
端粒酶被抑制 正常人体细胞 端粒丢失
M1期阻滞
细胞分裂停止 ↓
SV40T抗原
Rb、P53与病毒蛋白结合、突变
M1—M2期间隔
双着丝粒形成 ↓ M2期退化 染色体失稳
永生化
端粒酶被激活
细胞凋亡
在年老患者中有一个过早的端粒缩短， 进而缩短的端粒允许染色体融合，这些现 象与年老患者的细胞中或培养的老化细胞 中染色体组型衰老异常的高发生率密切相 关。既然端粒酶活性表达能稳定端粒的长 度，使端粒在细胞复制过程中不会丢失， 细胞衰老的进程也能被阻止，从而寿命延 长——这正是人们研究的端粒酶与抗衰老 关系的新热点。
保护染色体结构和功能的完整性
染色体
对外: 抵御核酸酶等外界 因素的袭击
对内: 染色体DNA的 末端复制问题
端粒的结构特点
GT链的5’
3’总是指向染色体的末端。 重复次数不保守。 链区内有缺口即游离的3’-端羟基存在。 DNA的最末端不能进行末端标记，推测 其分子是一个回折结构。
端粒
GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说， 认为人的正常体细胞分裂次数达到界限时，染色体端粒长 度缩短到一定程度，有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周 期的G1期和G2/M期之间的某个时期，这时的细胞便进入 了老化期，随后死亡. 如果细胞被病毒感染，或p53、RB、p16INK4、ATM、 APC等肿瘤抑制基因发生突变，或K ras等原癌基因被激活， 或DNA错配修复基因(如hMSH2等)发生突变，或某些基因 DNA序列发生了高度甲基化，或仅发生了低度甲基化，从 而(在未发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达， 此时细胞便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝分 裂进行，端粒长度不断缩短，缩短到一定程度时，染色体 发生结构畸变，大部分细胞便死亡，少部分细胞激活了端 粒酶活性，不断合成端粒DNA补充端粒的长度，端粒不再 缩短，细胞便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。 这说是端粒-端粒酶假说。
真核细胞染色体末端会随着细胞分裂而 缩短，这个缩短的端粒再传给子细胞后， 随细胞的再次分裂进一步缩短。随着每次 细胞分裂，染色体末端逐渐缩短，直至细 胞衰老。人类体细胞遵循这个规则从细胞 出生到衰老，单细胞生物遵循这个规则分 裂后定有其它机制保持单细胞生物传代存 活，生殖细胞亦如此。
端粒长短与细胞生命历程密切相关
端粒与端粒酶
一、端粒的结构与功能 1972年James Watson提出了“复制末端问 题”，复制DNA的DNA多聚酶并不能将线性染色 体末端的DNA完全复制。也就是说在线性DNA复 制时，DNA多聚酶留下染色体末端一段DNA（一 段端粒）不复制。 端粒DNA复制的特点是在每次DNA 复制中， 每条染色体的3'端均有一段DNA无法得到复制， 随着细胞每次分裂，染色体3'一末端将持续丧失 50-200bp的DNA，因而细胞分裂具有一定的限度， 即分裂寿命。所以端粒的长度可作为细胞的“分 裂时钟”，反映细胞分裂能力。
染色体DNA
端粒
重复的CCCCAA链
3‘ 5‘
重复的GGGGTT链
5’-CCCCAAOHCCCAACCCCAACCCCAAOHCCCAA-----3’
3’-GGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTTGGGGTT------5’
端粒末端回折结构
二、端粒酶的结构与功能 在端粒被发现以前，人们就推测生殖细胞之所 以能世代相传，其中可能存在一种维持端粒长度的 特殊机制，体细胞可能正是由于缺乏这种机制，它 的染色体末端才面临着致死性缺失（deletion）的危 险。因此在正常人体细胞间永生化细胞 （immortalized cells）及肿瘤细胞的转化过程中可 能也存在着与生殖细胞类似的机制。这些细胞怎样 保持细胞具有继续分裂或长期分裂的能力呢？科学 家们发现端粒确实随着每次分裂而缩短，但也会被 新合成的端粒片断再延长。科学家们怀疑，可能尚 有末被发现的酶，该酶具有标准的DNA多聚酶所不 具备的功能，能使已缩短的端粒延长，使科学家们 兴奋的是到1984年首先在四膜虫中证实了这种能使 端粒延长的酶—端粒酶的存在。
附表 人体组织中端粒酶活性
肿瘤部位/类型 肺 与肿瘤邻近正常组织/ 良性病变 3/68（4.4%） 肿瘤组织（%） 109/136（80.1%）
乳腺
前列腺 结肠
2/28（7.1%）
1/18（5.6%） 0/45（0）
19/24（79.6%）
23/27（85.1%） 22/23（95.6%）
肝
卵巢 肾 神经母细胞瘤 血液（淋巴瘤，CLL ALL ） 脑
端粒与端粒酶
早在30年代，两名遗传学家Muller和 Mcclintock分别在不同的实验室用不同的 生物做实验发现染色体末端结构对保持 染色体的稳定十分重要，Muller将这一 结构命名为端粒（telomere）。直到1985 年Greider等从四膜虫中真正证实了端粒 的结构为极简单的6个核苷酸TTAGGG序 列的多次重复后发现了端粒酶 (telomerase TRAP-eze) 。