D-二聚体在下肢深静脉血栓溶栓治疗中的指导作用

D-二聚体在深静脉血栓溶栓治疗中的指导作用
任庆帅1,张小勤,孙建明,陈以宽2（400010 重庆，重庆医科大学附属第二医院血管外科）[摘要] 目的探讨D-二聚体在下肢深静脉血栓形成溶栓治疗中的指导作用。

方法回顾性分析我院2009年1月至2012年1月184例下肢深静脉血栓形成患者临床资料,分析血浆D-二聚
体的变化与下肢深静脉血栓溶栓治疗效果之间的关系。

结果首次应用尿激酶后D-二聚体较溶栓
前有显著升高的患者,继续使用尿激酶,治疗效果较好;应用尿激酶后D-二聚体无显著增高的患者,
继续使用尿激酶,远期疗效无显著优势。

结论对于下肢深静脉血栓形成的患者,可通过监测D-二
聚体水平评估溶栓治疗的必要性。

[关键词] 下肢深静脉血栓形成；D-二聚体；溶栓治疗
[中图法分类号] [文献标志码] A
The role of D-diamer in directing thrombolytic therapy of deep vein thrombosis
Ren Qingshuai, Zhang Xiaoqin, Sun Jianming, Chen Yikuan （The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing，400010，China）
[Abstract] Objective: To explore the role of D-diamer in directing thrombolytic therapy of deep vein thrombosis. Methods: Retrospective analysis of clinical data was performed in 184 cases with deep venous thrombosis in our hospital from January 2009 to January 2012.The relationship was analysed between treatment effect and the D-
dimer level peri-thrombolysis. Result: When thrombolytic therapy continued, the treatment effect was better for DVT patients whose D-dimer was significantly increased after the initiating thrombolytic agents. However, no significant advantage was observed for patients whose D-dimer was not increased significantly. Conclusion: D-dimer can be used to evaluate the necessity for thrombolytic therapy of patients with deep venous thrombosis.
[Key words] Deep venous thrombosis, D-dimer, Thrombolytic therapy
[基金项目] 国家自然科学基金（81270398）；重庆市卫生局（2012-2-025）
[通讯作者] 陈以宽，E-mail: cyikuan6688@
下肢深静脉血栓形成(lower extremity-DVT)是临床上常见的血管外科疾病,急性期可并发肺栓塞,严重可导致患者死亡;慢性期则导致血栓形成后综合症(post-thrombosis syndrome, PTS),严重影响生活和工作能力。

近年其发病率及致死率逐年增高,引起国内外学者的广泛重视。

临床及时、有效、合理地治疗DVT显得十分的重要。

深静脉血栓形成最主要的是抗凝治疗,其次为溶栓治疗。

2012年美国胸科医师学会ACCP抗栓治疗指南(第9版)中指出:抗凝治疗为强烈推荐,置管溶栓为普通推荐,系统溶栓为一般建议[1]。

临床上常用的溶栓药物如:尿激酶、链激酶、rt-PA等, 只对新鲜静脉血栓有效,静脉血栓的最终吸收、溶解主要依赖于机体本身的慢性自然溶解机制[2]。

溶栓可显著增加抗凝治疗过程中的严重出血风险[3-4],同时对预防PTS发生尚不明确。

因此溶栓治疗对于下肢深静脉血栓形成患者治疗的必要性存在着一些争议[3]。

血浆D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物之一,为纤溶过程中特有的代谢物。

D-二聚体对DVT 的敏感性可达94%～99%[5]。

DVT的患者D-二聚体水平的高低可直接反映体内纤溶系统的状况[6],但就目前尚少见关于D-二聚体指导DVT溶栓治疗的相关报道。

本研究
1 材料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析我院2009年1月至2012年1月184例早期(包括急性期和亚急性期)下肢深静脉血栓形成患者临床资料,均为住院患者,治疗前血管彩色多普勒超声或静脉造影提示下肢深静脉血栓形成。

临床症状出现在急性期(14 d以内)138例,亚急性期(15～30 d)46例。

男性97例,女性87例,平均（42.2±0.5）（21～76）岁。

左下肢157例,右下肢27例。

术后102例,产后23例,恶性肿瘤12
例,应用止血药11例,无明显诱因26例。

纳入标准:初次发病,无难控制高血压，无严重肝肾功能损害，近期无出血疾病史及２周内无手术史等抗凝溶栓禁忌,未采取置管溶栓及介入治疗的患者,发病前无患肢疼痛及行走困难，患者纤维蛋白原在治疗期间>1.0g/L[7]。

1.2 分组
本组病例入院后立即查血浆D-二聚体并给予尿激酶4 000 U/kg,2 h内经足背静脉匀速泵入后,再次复查血浆D-二聚体。

A组:入院时D-二聚体即升高,复查后较之前再次增高者(增高幅度大于1倍)[8]。

其中继续应用尿激酶者,归为A1组,共32例；停止使用尿激酶者归为A2组,共23例。

B组:入院时D-二聚体增高,复查后较之前未再显著增高者。

其中继续应用尿激酶者,归为B1组,共31例;停止使用尿激酶者,归为B2组,共22例。

C组:入院时D-二聚体无明显增高,复查后较之前有所增高者。

其中继续应用尿激酶者,归为C1组,共16例；停止使用尿激酶者,归为C2组,共21例。

D组:入院时D-二聚体无明显增高,复查后亦无增高者。

其中继续应用尿激酶者,归为D1组,共21例；停止使用尿激酶者,归为D2组,共18例。

1.3 血浆D-二聚体检测方法
患者分别于治疗前及应用尿激酶后抽取1.8 mL 静脉血,用3.8%枸橼酸钠0.2 mL抗凝,采用干式免疫散射色谱法(试剂盒由挪威安迅时特有限公司提供)。

测定的正常值为<0.5 mg／L。

1.4 治疗方法
①抗凝:低分子肝素(速碧林)38 U/kg皮下注射,每天2次，华法林首剂7.5 mg,维持量2.5 mg/d,之后根据凝血酶原国际标准化比率(INR)调整剂量,直至INR为2～3;②溶栓:全部病例入院确诊后给与尿激酶 4 000 U/kg,2 h内经足背静脉匀速泵入,A1、B1、C1、D1组应用尿激酶1×104U/(kg·d),持续3～7 d;③远期物理治疗:加压弹力袜和循环驱动治疗。

1.5 监测指标
①D-二聚体: D-二聚体显著升高指D-二聚体增高幅度大于1倍;②APTT、pt-INR、Fg（Fib）、plt;③监测患者有无严重出血并发症及肺栓塞。

1.6 疗效评估
门诊随访治疗1年后对患者进行Villalta评分[9]。

Villalta评分标准主要由症状及体征两部分组成,症状包括下肢的胀痛、挛缩、沉重感、瘙痒及感觉异常;体征包括:下肢水肿、潮红、皮肤色素沉着、浅静脉曲张、皮肤硬结、小腿挤压痛。

每项0～3分。

根据Villalta 评分的高低,分为4级,正常(0～4分),轻度(5～9分),中度(10～14分),重度(>15分)。

如果患者存在下肢静脉性皮肤溃疡,也应归类在第4级。

Villalta评分大于5分者为存在PTS。

1.7 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件，
2检验。

2 结果
本组患者肺栓塞发生3例（A1组1例和B1组2例）。

患者无严重出血并发症发生，无死亡病例，未查见肝素诱导的血小板减少症。

各组治疗后远期效果评价详见表1～4。

首次应用尿激酶后D-二聚体水平较溶栓前显著升高的患者,继续应用尿激酶远期疗效较停用尿激酶的患者好。

该类患者使用溶栓药物有显著优势。

首次应用尿激酶后D-二聚体水平较溶栓前未显著升高的患者,继续应用尿激酶远期疗效较停用尿激酶的患者无显著差异。

故该类患者继续使用溶栓药物无显著优势。

表1 A组患者治疗效果比较（%）
组
别
n 正常PTS
A
1
3
2
28(8
4.4)
4(1
5.6)
A
2
2
3
15(7
3.9)
8(2
6.1)
χ2=3.895，P<0.05
表2 B组患者治疗效果比较（%）
组
别
n 正常PTS
B
1
3
1
22(7
1)
9(2
9)
B
2
2
2
15(6
8.2)
7(3
1.8)
χ2=0.047，P>0.05
%）
别
C
1
1
7
14(8
2.4)
3(1
7.6)
C
2
2
10(5
0)
10(
50)
χ2=4.220，P<0.05
表4 D组患者治疗效果比较（%）
组
别
n 正常PTS
D
1
2
1
13(6
1.9)
8(3
8.1)
D
2
1
8
10(5
5.6)
8(4
4.4)
χ2=0.161，P>0.05
A B A：治疗前；治疗6 d后
图1 右下肢DVT患者溶栓治疗前后造影观察
3 讨论
DVT是血管外科常见的疾病,其成因可归结为:静脉壁损伤、血流缓慢,以及血液高凝状态，其最严重的并发症为致死性肺栓塞。

随着DVT发病率的逐年增高,早期有效合理的治疗尤为关键。

虽然目前ACCP指南
将溶栓治疗定为2级普通推荐,但在国内,溶栓治疗在多数地区仍作为DVT的常规治疗[10]。

但其有较大的致出血风险,静脉再通率低,且远期预后缺乏有力的循证医学证据,因而,DVT患者是否需要常规溶栓治疗存在着一些争议[3]。

对DVT患者治疗效果的评估,重要的一点是患者症状、体征的改善以及远期有无PTS 发生。

国际上评估PTS的评分系统较多,如Villalta评分、Ginsberg评分、Brandjes评分、Widmer评分以及CEAP评分等。

目前常用的评分系统为Villalta评分和CEAP评分。

CEAP是为了获得所有慢性静脉疾病患者的疾病分类：包括临床症状（C）、病因（E）、解剖部位（A）和病理生理（P）,每项0～6 。

但CEAP用于评估PTS有一定困难[14]。

首先，它涉及到字母组成，无法量化，使病人难比较。

第二，用于临床分类的标准不能随时间的变化而变化。

例如，一个活动性溃疡CEAP分期为C6，即使溃疡愈合后，患者的CEAP评分仍不低于C5。

因此，CEAP不能作为一个理想的PTS评分，它只能观察治疗效果以及对病情严重程度进行分类,同时国际上还没有公认的CEAP分期能够普遍的适用于PTS疾病的诊断。

而Villalta评分是专门针对PTS的疾病评分。

患者若诊断为PTS,其Villalta评分需≥5分，或存在静脉性溃疡。

同时Villalta评分可以被用作长期随访病情的严重程度以及评估治疗效果。

因此，Villalta评分可以被视为判定PTS分期的“金标准”[11]。

此外，血管彩色多普勒超声及静脉造影也广泛应用到DVT治疗效果及PTS 严重程度的评估。

但血管多普勒超声仅能明确主干血管的通畅情况，相对而言对明确已建立的侧支循环情况可能较差。

而静脉造影虽能直观的显示主干血管的通畅情况、血流速度以及侧支循环的建立情况，但其费用较高，同时血管的通畅与否并不能完全评估患者的治疗效果，部分患者虽然血栓未完全溶解，血管未实现再通，但治疗后其临床症状得到显著改善，对于这类患者，并不能认为血栓未实现再通，其治疗无效。

因此,本研究依据Villalta评分,评估各组疗效:其中A1组优于A2组,B1组、B2组疗效无显著差异,C1组优于C2组,D1组、D2组疗效无显著差异。

分析A、C组结果，可以看出:首次应用尿激酶后D-二聚体较之前有显著升高的患者,继续使用尿激酶,会显著提高治疗效果;而B、D 组结果说明:应用尿激酶后D-二聚体较之前无显著增高的患者,继续使用尿激酶,对疗效的提高无显著影响。

国内外文献报道证实,在人体内尿激酶等溶栓药物只能溶解部分新鲜血栓,而静脉血栓的最终溶解依靠机体自身的纤溶机制[2]。

此外纤溶机制在个体中可能存在着不同。

本研究A、C组显示，应用尿激酶后,血浆D-二聚体有显著增高,分析可能的原因是患者体内存在较多新鲜血栓和(或)自身纤溶机制相对不足,使用尿激酶溶栓可增强溶栓作用,提高治疗效果;相反,在B、D 组别中,应用尿激酶后,血浆D-二聚体无显著升高,分析其原因可能是:①尿激酶用量相对不足,但大剂量的应用尿激酶,会增加严重的出血风险,应在保证患者生命安全的情况下进行溶栓治疗;②患者对尿激酶不敏感,在尿激酶治疗效果不佳的情况下使用其他溶栓药物,如rt-PA等,其血浆D-二聚体是否会显著升高尚不明确;③患者体内无新鲜血栓或患者机体自身的纤溶机制较健全,外源性溶栓药物的应用,并不能增加血栓的溶解,患者的临床疗效得不到进一步提高。

图1显示右下肢深静脉血栓形成患者溶栓治疗前造影结果。

该患者入院时D-二聚体0.3mg/L,首次应用尿激酶2小时后复查D-二聚体0.4mg/L,继续应用尿激酶溶栓6 d后再次造影(图2),其结果与溶栓治疗前比较血管未见明显再通。

分析其原因可能为患者闭塞血管两端血栓形成时间较久并已部分机化,溶栓治疗效果不显著。

同时溶栓药物可能无法到达血栓内部,若该患者采取置管溶栓治疗,其疗效可能较好。

但对于像该例右下肢股浅静脉远端局限性血栓形成患者，置管溶栓是否需要安放下腔静脉滤器以及对于周围型DVT患者是否需要完全打通闭塞血管值得进一步探讨。

此外,对溶栓治疗效果不满意的患者,探索新的溶栓治疗机制、采取新的溶栓治疗方案显得尤为重要。

如国外学者Moldovan等认为单核细胞(包括血管内皮祖细胞)在血管形成、静脉血栓机化及再通中起重要作用,增加单核细胞或者内皮祖细胞能够加速血栓的再通[12]。

本课题组前期研究也发现,将干细胞移植到静脉血栓形成部位,同样会加速血栓溶解,实现血栓的再通[2]。

综上所述,并不是所有下肢深静脉血栓形成患者都需要进行溶栓治疗,当应用溶栓药物无显著收益时,反而会增加严重的出血风险。

在DVT治疗过程中,可以根据D-二聚体水平指导溶栓治疗,若应用溶栓药物后,D-二聚体显著升高或D-二聚体持续呈高水平状态(>2.0 mg/L)[13],提示治疗时间或者溶栓药物用量不足,新鲜血栓未完全溶解,需继续溶栓治疗[14]。

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血栓与止血学,2011,2（）:86-88.
(收稿：2013-03-04；修回：)
(编辑龙亮)。