TDM简介及个体化给药

排泄
（肾、胆道等） 药物 代谢物
代谢
药物 （肝细胞等生物转化部位）
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1.9 TDM的实施方 法
TDM流程 申请 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计 结果的解释：综合判断 临床反馈
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1.9 TDM的实施方 法
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1.4 TDM的临床意义 1.4.3 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 ：癫痫发 作的控制率从47％提高到74％。 1.4.4. 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新 药的给药方案 1.4.5. 降低治疗费用 1.4.6. 避免法律纠纷
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1.5 TDM的临床指征
ü 药物治疗安全有效的血浓度范围狭窄：地高辛，氨基 糖苷类、茶碱、环孢素 ü 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物， 如伏立康唑、氯吡格雷、三环类抗抑郁药等等 ü 具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶 碱、水杨酸等 ü 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（ 茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。 以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时
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1.5 TDM的临床指征
ü 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某 些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝 药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因 不明的药效变化 ü 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量 不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常 药、苯妥英钠 ü 合并用药产生相互作用而影响疗效的
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1.6 决定是否进行TDM的原 则
ü ü ü ü ü
病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而 不可预测？ ü 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ ü 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供 更多的信息？ ü 90%以上药物不需TDM
优点： a：灵敏度、特异 性、重复性均 佳 b：可对多种药物 同时检测
缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够
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1.9 TDM的实施方 法
酶联免疫法（ELISA） 放射免疫法（RIA） 荧光偏振免疫法（FPIA） 受体结合法（RBA） 微粒子酶免分析法（MEIA）
优点： 1：无环境污染和辐 射伤害 2：自动化程度高， 样品需求量少 3：重现性好，检测 速度快
个体化用药咨询及标本收集
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实验室数据与门诊的治疗对接
门诊癫痫患者信息登记本
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2.3 给药个体化的步骤
l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认 为适合的药物及给药途径 l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等），给药 随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测 定血药浓度 l根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数 。对初始给药方案进行修订、调整 l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方 案，直至满意效果。
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1.3 TDM在国内的发展
l l
我国1979年开展TDM 1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必 须开展TDM 上世纪90年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗 的开展，TDM迅速发展 2011年《卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门 基本标准的通知》：三级综合医院药剂科应当至少配 备血药浓度监测设备
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1.7 需进行TDM的药 物
分 类 强心甙 抗癫痫药 抗心律失常药 β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 免疫抑制药 抗菌药物
药
品
地高辛、洋地黄毒苷
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米 酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 氨茶碱 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 碳酸锂 环孢素A、酶酚酸 氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培 兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等
1.7 需进行TDM的药 物
分 类 镇痛、镇咳药 抗恶性肿瘤药 抗风湿药 抗血小板药 抗凝药 抗精神失常药 抗真菌药 糖皮质激素 镇静催眠药 毒物分析
药
品
吗啡、可待因
甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、5-Fu尿嘧啶、多西 他赛等
水杨酸 氯吡格雷 华法林 利培酮、氯氮平、奥氮平 伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净 强的松、泼尼松龙 地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等 百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等
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1.9 TDM的实施方 法
测定对象
• 原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素） • 游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超 滤离心法。 灵敏度较低 • 活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、 奎尼丁（3-羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。 标准品较少 • 作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素
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1.9 TDM的实施方 法
测定方法 光谱法 u 紫外分光光度法 u 荧光分光光度法
优点： a：设备简单 b：费用低廉
缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差
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1.9 TDM的实施方 法
测定方法 薄层层析 气相色谱&气质联用仪（CG/MS） 高效液相色谱法（HPLC）&液质联用仪（HPLC/MS）
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1.2 TDM 在国外的发展
1927
Nearly 30 years
Now
Establishes the bromide in measurement for psychiatric patients in the blood
TDM in clinical Development of fast
Widely used in clinical
2.1给药个体化
通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参 数，然后设计出针对患者个人的给药方式，这种方式称 为给药个体化（Individualization of Drug Therapy）
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2.2 给药个体化的要求 1. 明确药物的有效血药浓度范围
有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通 常是指最小有效浓度(minimum effect concentration， MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration， MTC)之间的血药浓度范围。 应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、 设计给药方案的基本依据 有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量 临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很 好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。
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2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案
（二）稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样 测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据 下式对原有的给药方案进行调整。 D’= D ×(C’/C) D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。 前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。
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2015年1月1日-2015年12月15日TDM样本量
品种名称 万古霉素 伏立康唑 卡马西平 奥卡西平及代谢物 苯妥英 苯巴比妥 甲氨蝶呤 丙戊酸 合计 例数 32 394 536 509 69 54 885 2781 5260
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湘雅医院TDM 实验室 仪器设备介绍
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二、TDM在个体化给药方案制定中的应用
取样时间
• 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血 • 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与 目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药 前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度 • 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血 • 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 • 怀疑中毒或急救时，随时采血 • 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意 时间点采血
TDM简介及个体化给药
Introduction of TDM & Individualization of Drug Therapy
湘雅医院药学部 黄琪 2016.10.26
一
TDM简介
目录Hale Waihona Puke CONTENTS二 三
湘雅医院TDM情况简介
TDM在个体化给药方案 制定中的应用
一、TDM简介
1.1 TDM概 述
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1.8 血药浓度与药理效应
ü 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续 时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 ü 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体 部位的浓度。
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1.8 血药浓度与药理效应
药物体内过程与血液中的药物的关系
（靶器官等全身各器官组织） 药物
分布
（血浆）
吸收
（给药部位） 药物制剂 药物血浆蛋 白结合物 药物 代谢物
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2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案
给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS） min，上限（CSS）max。 最大给药间隔（τmax）和最大维持剂量（DM,max）的关系为：
Css , min Css , max e -K max ln(Css , max/ Css , min) max 1.44 t 1 ln(Css , max/ Css , min) 2 K V DM , max (Css , max Css , min ) F DM ( DM , max/max)
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2.2 给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料 l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差 异 l合并用药：肝药酶活性变化、血浆蛋白结合 率变化 l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时 间、生产厂家、批号 l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 l病人的依从性
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实验室数据与门诊的治疗对接
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l
l
1.4 TDM的临床意义 1.4.1 使给药方案个体化
理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。 治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导 用药。
100μg/mL 药物不良反应发生率增高
50μg/mL 癫痫发作风险增高
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1.4 TDM的临床意义 1.4.2 诊断和处理药物过量中毒 需大剂量用药的患者，监测 血药浓度对于防止过量中毒十分 必要。 老年心衰患者地高辛中毒率由 44％降至5％
Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临 床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技 术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物 浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方 案。
一些药物的安全有效血清药物浓度范围
名称 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶 碱 甲苯磺丁脲 浓度范围 14～30μg/L 0.9～2μg/L 10～20mg/L 10～20mg/L 10～20mg/L 3～8mg/L 30～50mL/l 1.5～4mg/L 50～140μg/L 10～20mg/L 53～96mg/L 名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 地西泮 格鲁米特 甲丙氨酯 甲喹酮 奎尼丁 磺胺嘧啶 磺胺异噁唑 水杨酸盐 丙咪嗪 浓度范围 4～8mg/L 20～50μg/L 0.5～2.5μg/L 0.2mg/L 10mg/L 5mg/L 2～5mg/L 80～150mg/L 90～100mg/L 150～300mg/L 50～160μg/L
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2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案 （一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ） 维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄 达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄 入量即为维持剂量（DM） 若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初 始用药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为 维持剂量与给药间隔末端时间内，体内残留药 量之和。
测定方法
缺点： 1：试剂盒价格昂贵,有效期 短，检测样品少，极易造 成不必要的浪费，因此更 适用于批量检测。 2：不能同时对多种药物检测 22
二、湘雅医院TDM情况简介
1.12 湘雅医院药学部已经开展的项目（共12项） u 抗癫痫药物 苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平 及代谢物、丙戊酸、卡马西平 u 抗肿瘤药物 甲氨蝶呤 u 抗菌药物 伏立康唑、万古霉素、去甲万古 霉素、替加环素、美罗培兰、脑 脊液万古霉素