生殖毒性
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 检测从雌雄动物交配前、交配期、直到着 床期间进行染毒产生的毒性效应或干扰。 • 雌性动物可检测对雌激素周期、输卵管运 输、着床、着床前孕体发育的影响。 • 雄性动物可以检测对生殖功能的影响（精 子的成熟），而这些功能改变无法通过雄 性生殖器官的组织学检查进行检测。
操作步骤
• 动物选择及数量：最好大树，建议16-20窝 • 交配：交配比例最好为1：1，交配过程应 保证可同时确认各窝的父母代动物，交配 期一般为2-3周。 • 持续给药其间：一般推荐交配前雄鼠给药4 周，雌鼠2周。染毒应持续至雄性动物交配 结束后处死，并且至少到雌性动物的整个 着床期，评价对雄性的生殖和雌雄交配行 为的影响。
动物的分组
交配前计算机分组 交配后计算机自动分组 • 保证较高的动物交配率和受孕率
人工分组
• 交配结束前的少量受精鼠
动物的临床观察
自备数据库包含实验动物绝大多数的异常行为体征 按发生部位、严重程度和持续时间描述 屏幕提示功能 提高临床观察的准确性和可靠性
Байду номын сангаас
仔鼠的解剖观察
结果分析和评价
• 致畸指数（TI)=雌性动物的LD50/最小致畸 计量，表示致畸强度。 • 致畸指数小于10为基本无致畸危害； • 致畸指数大于10为有致畸危害，大于100为 强致畸危害。
• 相对致畸指数（RTI):成年动物LD01（最小 致死剂量）与诱发5%畸形发生率的剂量之 比，比值越大，表示致畸度越高。
三段生殖毒性试验
• 共同要求：
• 动物选择：大鼠是啮齿类首选动物；最常使用的 非啮齿类动物是兔。
• 应选择年轻、性成熟的雄鼠与未交配过的雌鼠。 雄性大鼠的最适交配日龄为90日，雌性大鼠为80 日，小鼠的最适交配日龄为65-80日。家兔小型品 种性成熟3-4月龄，中型品种4-5月，大型5-6个月， 最适交配日龄后推1个月。
外观、内脏及骨骼畸形检查项的数据库共存有800 多种实验动物的常见畸形或变异的名称 国际实验动物畸形分类术语为基准 采用三级分类系统作观察和记录
· 外观、内脏及骨骼（1级） · 身体部位（2级） · 脏器、脉管或骨骼（3级）
生殖毒性试验统计分析的难点
窝效应：同一窝胎鼠的反应比不同窝胎鼠的反应更为相似。 胚胎/胎儿终点分析应以窝为试验单位。以胎儿作为试验单 位就不能考虑窝内相关性，增加Ⅰ类错误的概率，降低实 验的有效性 窝大小差异：每窝的胎鼠数存在较大的差异，以窝为试验 单位不能考虑到窝大小差异。同时，窝大小差异还影响胎 鼠出生时体重及出生后生长与发育 同时存在多种统计资料：连续性计量资料，计数资料，两 分类资料
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用 的试验。
生殖毒性试验
• 一般是对成年动物进行染毒并试验，包括 子代从生殖能力、受孕率、受精卵到性成 熟的所有发育阶段，观察期贯穿一个完整 的生命周期，以检测近、远期效应。 • 选择各种方案的关键在于试验对生殖和生 长发育各阶段的影响无间隔，并可直接或 间接评价生殖循环循环的全过程。
对围生期的发育及母体功能的影响 研究
• 目的：观察从着床到断奶期间染毒对母体 妊娠、分娩、哺乳的影响，和对孕体和幼 仔发育的影响。 • 染毒时间：妊娠第6天到分娩后第20天 • 出生后观察指标：分娩、哺育、哺乳等情 况，子代体重和身长及其生长、发育、出 生胎、存活胎、死胎、畸形率、分娩后第 21天存活率及功能检测等。
结果分析评价
• 对各项指标的统计分析，对胎儿应以窝为 单位；对亲代的资料，以个体或交配对为 单位，应考虑受影响的窝的比例；每窝受 影响的胎仔的组均百分率，受影响的胎仔 总数比例。评价配子成熟，交配行为，孕 体着床前的发育、着床。
2 对胚胎-胎儿发育影响的研究
• 目的：检测从着床到硬腭闭合期内对雌性 动物持续染毒下，对受孕动物和胚胎、胎 儿发育的有害影响。 • 主要包括致死作用、生长迟缓和结构异常。
• 母体毒性表现为：体重增长减缓或体重增 长加快，特别是当激素分泌受干扰时；特 定的靶器官毒性；血清学、临床生化学的 异常；或过度毒性反应。 • 给药途径：要求与人类预期接触和使用的 途径相同，若有动力学资料表明其他途径 的合理性，如表现出相似的体内分布，也 可作为次选途径。
1 对生殖能力及从早期胚胎发育到着床
实验终末指标观察
• 所有成年动物称重后处死、尸解；对肉眼查见异 常的器官进行组织学检查，并保留对照组相应的 器官；保留所有动物的生殖系统（睾丸、子宫、 卵巢）供组织学检查。精子计数及精子活动能力。 • 着床位置计数、活胎、死胎（吸收胎、晚死胎） 计数。 • 对表面看来未孕的大、小鼠，用10%硫化铵进行 子宫染色15-20分钟以确定是否有受精卵着床痕迹。
• 动物数：应保证具有统计学意义，除畸胎、 流产、全胎死亡等异常情况，啮齿类和非 啮齿类动物各选用16-20窝。 • 时间：准确查到精子或阴栓之日计为妊娠 d0，仔鼠出生之日定为pd0。 • 剂量选择：根据基础资料确定最高剂量， 若资料不足应进行预试验，高剂量组应有 轻微母体毒性的剂量，但孕鼠死亡率不得 高于10%。
第二节 生殖毒性及其评定
生殖毒理学历史
生殖毒性
生殖毒性的评价
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
男性化畸形 。
1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
观察指标：
受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响
幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常
幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 性别比
生于指数：受孕雌鼠/同笼雌鼠
F３ a
F３ b
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
两代一窝(和一代一窝)生殖试验
出生第８周给予受试物（F０） 第１６~１９周 雌雄交配
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半） 断奶，给予受试物 F１交配 F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
受孕率(%)
妊娠雌性动物数 100% 交配雌性动物数
二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生 殖危害的关系至今仍不清楚 。
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件 的发生，在世界范围内提高了人们对食品和药 物中危险物质的安全意识，高度关注新的化学 物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响， 促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生
• 解剖：雌性动物可在妊娠中期之后的任意 时间点解剖（第15天以后），雄性动物可 在交配后任意时间解剖，但在已能肯定受 孕成功后再解剖。 • 观察指标：试验进行中，每天记录有关症 状及死亡，至少2次/周称重及纪录体重变化， 交配期每天记录阴道分泌物以确定其是否 交配及受试物对性周期的影响及其他相关 指标。
泛和深远
术语基本概念
概 述
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology) 主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
生殖毒性
第一节
概
述
哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
的特点
哺乳动物的生育繁殖过程
概 • 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 述
其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
生殖毒性的评价
生 试验方法原则 殖 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 毒 性 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量 及 组）和一个对照组 其 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实 评 际接触途径 定 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，
雄8到10只
生殖毒性的评价
基于窝的分析:母体毒性指标
妊娠期母鼠体重, 增重及摄食量：Bartlett方差齐性检 验,单因素方差分析, 重复测量方差分析法分析母鼠妊 娠期体重及摄食量的变化趋势;方差不齐则进行KruskalWillis非参数检验 母鼠交配率，受孕率和死亡率：Х2 检验
基于窝的分析:子代发育毒性指标
黄体数、着床数、活胎数及仔代性别比 单因素方差分 析，Tukey检验 胎鼠体重、身长及尾长 嵌套设计方差分析,Tukey检验 活胎率，吸收胎率，死胎率及畸性发生率 Freeman-Tukey百分率反正弦平方根变换, Kruskal- Willis非参数方差分析 Cochran- Armitage趋势检验剂量反应关系 枕骨骨化程度 Kruskal-Willis非参数方差分析, Wilcoxon 秩和检验
问
题
• 1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？
除上述指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应 进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考
生殖毒性试验的特殊性
• • • • • 毒性表现形式的多样性、延续性和滞后性 动物交配和分娩时间的非同步性 多层次分组（给药组及检测指标亚组） 统计数据的多样性 窝效应和窝大小的不均一性
数据采集、处理和分析的准确可靠性 计算机管理系统
注意事项
• 剂量设计与分组：剂量太大，产生的胚胎 毒作用大，结果引起较多的死胎、吸收胎， 甚至引起母鼠中毒死亡；剂量太小，低于 致畸作用的剂量，则又不引起畸形。 • 一般设3个剂量组，最高剂量组应有轻微母 体毒性，最低剂量组不引起明显的毒性效 应。
试验终末指标
• 动物处死后，立即从腹中线解剖，称量带 胎仔的子宫重，计算第20天孕鼠重减去带 胎仔的子宫重，再减去第6天体重后得到孕 期增重，在解剖镜下计算黄体数以确定排 卵数，仔细观察着床数，活胎、死胎。称 量每个胎儿的体重，区别性别，然后从头 至脚观察有无畸形。 • 骨骼检查、内脏检查。
生 殖 毒 性 及 其 评 定
试验方案 : F０ （断奶或出生８周） 三代两窝 第一次交配 给予受试物８到１２周
第二次交配
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
外源化学物对生殖发育的影响
概 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
述
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 述
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
和研究方法指南的问世。
生殖毒性
生 殖 毒 性 及 其 评 定
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表 现为性无能或各种形式的性功能减退。雌性可 出现排卵规律改变，经期失调，卵巢萎缩，受
孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不
育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数
目减少。
生殖毒性的评价
生 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生 殖 毒 殖毒性试验来进行。 性 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺 及 功能、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授 其 评 乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 定
操作步骤
• 动物选择及数量：最好大树，建议16-20窝 • 交配：交配比例最好为1：1，交配过程应 保证可同时确认各窝的父母代动物，交配 期一般为2-3周。 • 持续给药其间：一般推荐交配前雄鼠给药4 周，雌鼠2周。染毒应持续至雄性动物交配 结束后处死，并且至少到雌性动物的整个 着床期，评价对雄性的生殖和雌雄交配行 为的影响。
动物的分组
交配前计算机分组 交配后计算机自动分组 • 保证较高的动物交配率和受孕率
人工分组
• 交配结束前的少量受精鼠
动物的临床观察
自备数据库包含实验动物绝大多数的异常行为体征 按发生部位、严重程度和持续时间描述 屏幕提示功能 提高临床观察的准确性和可靠性
Байду номын сангаас
仔鼠的解剖观察
结果分析和评价
• 致畸指数（TI)=雌性动物的LD50/最小致畸 计量，表示致畸强度。 • 致畸指数小于10为基本无致畸危害； • 致畸指数大于10为有致畸危害，大于100为 强致畸危害。
• 相对致畸指数（RTI):成年动物LD01（最小 致死剂量）与诱发5%畸形发生率的剂量之 比，比值越大，表示致畸度越高。
三段生殖毒性试验
• 共同要求：
• 动物选择：大鼠是啮齿类首选动物；最常使用的 非啮齿类动物是兔。
• 应选择年轻、性成熟的雄鼠与未交配过的雌鼠。 雄性大鼠的最适交配日龄为90日，雌性大鼠为80 日，小鼠的最适交配日龄为65-80日。家兔小型品 种性成熟3-4月龄，中型品种4-5月，大型5-6个月， 最适交配日龄后推1个月。
外观、内脏及骨骼畸形检查项的数据库共存有800 多种实验动物的常见畸形或变异的名称 国际实验动物畸形分类术语为基准 采用三级分类系统作观察和记录
· 外观、内脏及骨骼（1级） · 身体部位（2级） · 脏器、脉管或骨骼（3级）
生殖毒性试验统计分析的难点
窝效应：同一窝胎鼠的反应比不同窝胎鼠的反应更为相似。 胚胎/胎儿终点分析应以窝为试验单位。以胎儿作为试验单 位就不能考虑窝内相关性，增加Ⅰ类错误的概率，降低实 验的有效性 窝大小差异：每窝的胎鼠数存在较大的差异，以窝为试验 单位不能考虑到窝大小差异。同时，窝大小差异还影响胎 鼠出生时体重及出生后生长与发育 同时存在多种统计资料：连续性计量资料，计数资料，两 分类资料
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用 的试验。
生殖毒性试验
• 一般是对成年动物进行染毒并试验，包括 子代从生殖能力、受孕率、受精卵到性成 熟的所有发育阶段，观察期贯穿一个完整 的生命周期，以检测近、远期效应。 • 选择各种方案的关键在于试验对生殖和生 长发育各阶段的影响无间隔，并可直接或 间接评价生殖循环循环的全过程。
对围生期的发育及母体功能的影响 研究
• 目的：观察从着床到断奶期间染毒对母体 妊娠、分娩、哺乳的影响，和对孕体和幼 仔发育的影响。 • 染毒时间：妊娠第6天到分娩后第20天 • 出生后观察指标：分娩、哺育、哺乳等情 况，子代体重和身长及其生长、发育、出 生胎、存活胎、死胎、畸形率、分娩后第 21天存活率及功能检测等。
结果分析评价
• 对各项指标的统计分析，对胎儿应以窝为 单位；对亲代的资料，以个体或交配对为 单位，应考虑受影响的窝的比例；每窝受 影响的胎仔的组均百分率，受影响的胎仔 总数比例。评价配子成熟，交配行为，孕 体着床前的发育、着床。
2 对胚胎-胎儿发育影响的研究
• 目的：检测从着床到硬腭闭合期内对雌性 动物持续染毒下，对受孕动物和胚胎、胎 儿发育的有害影响。 • 主要包括致死作用、生长迟缓和结构异常。
• 母体毒性表现为：体重增长减缓或体重增 长加快，特别是当激素分泌受干扰时；特 定的靶器官毒性；血清学、临床生化学的 异常；或过度毒性反应。 • 给药途径：要求与人类预期接触和使用的 途径相同，若有动力学资料表明其他途径 的合理性，如表现出相似的体内分布，也 可作为次选途径。
1 对生殖能力及从早期胚胎发育到着床
实验终末指标观察
• 所有成年动物称重后处死、尸解；对肉眼查见异 常的器官进行组织学检查，并保留对照组相应的 器官；保留所有动物的生殖系统（睾丸、子宫、 卵巢）供组织学检查。精子计数及精子活动能力。 • 着床位置计数、活胎、死胎（吸收胎、晚死胎） 计数。 • 对表面看来未孕的大、小鼠，用10%硫化铵进行 子宫染色15-20分钟以确定是否有受精卵着床痕迹。
• 动物数：应保证具有统计学意义，除畸胎、 流产、全胎死亡等异常情况，啮齿类和非 啮齿类动物各选用16-20窝。 • 时间：准确查到精子或阴栓之日计为妊娠 d0，仔鼠出生之日定为pd0。 • 剂量选择：根据基础资料确定最高剂量， 若资料不足应进行预试验，高剂量组应有 轻微母体毒性的剂量，但孕鼠死亡率不得 高于10%。
第二节 生殖毒性及其评定
生殖毒理学历史
生殖毒性
生殖毒性的评价
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
男性化畸形 。
1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
观察指标：
受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响
幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常
幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 性别比
生于指数：受孕雌鼠/同笼雌鼠
F３ a
F３ b
生殖毒性的评价
生 殖 毒 性 及 其 评 定
两代一窝(和一代一窝)生殖试验
出生第８周给予受试物（F０） 第１６~１９周 雌雄交配
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半） 断奶，给予受试物 F１交配 F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
受孕率(%)
妊娠雌性动物数 100% 交配雌性动物数
二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生 殖危害的关系至今仍不清楚 。
生殖毒理学历史
生 殖 毒 性 及 其 评 定
过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件 的发生，在世界范围内提高了人们对食品和药 物中危险物质的安全意识，高度关注新的化学 物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响， 促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生
• 解剖：雌性动物可在妊娠中期之后的任意 时间点解剖（第15天以后），雄性动物可 在交配后任意时间解剖，但在已能肯定受 孕成功后再解剖。 • 观察指标：试验进行中，每天记录有关症 状及死亡，至少2次/周称重及纪录体重变化， 交配期每天记录阴道分泌物以确定其是否 交配及受试物对性周期的影响及其他相关 指标。
泛和深远
术语基本概念
概 述
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
发育毒理学(developmental toxicology) 主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
生殖毒性
第一节
概
述
哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
的特点
哺乳动物的生育繁殖过程
概 • 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 述
其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
生殖毒性的评价
生 试验方法原则 殖 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 毒 性 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量 及 组）和一个对照组 其 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实 评 际接触途径 定 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，
雄8到10只
生殖毒性的评价
基于窝的分析:母体毒性指标
妊娠期母鼠体重, 增重及摄食量：Bartlett方差齐性检 验,单因素方差分析, 重复测量方差分析法分析母鼠妊 娠期体重及摄食量的变化趋势;方差不齐则进行KruskalWillis非参数检验 母鼠交配率，受孕率和死亡率：Х2 检验
基于窝的分析:子代发育毒性指标
黄体数、着床数、活胎数及仔代性别比 单因素方差分 析，Tukey检验 胎鼠体重、身长及尾长 嵌套设计方差分析,Tukey检验 活胎率，吸收胎率，死胎率及畸性发生率 Freeman-Tukey百分率反正弦平方根变换, Kruskal- Willis非参数方差分析 Cochran- Armitage趋势检验剂量反应关系 枕骨骨化程度 Kruskal-Willis非参数方差分析, Wilcoxon 秩和检验
问
题
• 1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？
除上述指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应 进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考
生殖毒性试验的特殊性
• • • • • 毒性表现形式的多样性、延续性和滞后性 动物交配和分娩时间的非同步性 多层次分组（给药组及检测指标亚组） 统计数据的多样性 窝效应和窝大小的不均一性
数据采集、处理和分析的准确可靠性 计算机管理系统
注意事项
• 剂量设计与分组：剂量太大，产生的胚胎 毒作用大，结果引起较多的死胎、吸收胎， 甚至引起母鼠中毒死亡；剂量太小，低于 致畸作用的剂量，则又不引起畸形。 • 一般设3个剂量组，最高剂量组应有轻微母 体毒性，最低剂量组不引起明显的毒性效 应。
试验终末指标
• 动物处死后，立即从腹中线解剖，称量带 胎仔的子宫重，计算第20天孕鼠重减去带 胎仔的子宫重，再减去第6天体重后得到孕 期增重，在解剖镜下计算黄体数以确定排 卵数，仔细观察着床数，活胎、死胎。称 量每个胎儿的体重，区别性别，然后从头 至脚观察有无畸形。 • 骨骼检查、内脏检查。
生 殖 毒 性 及 其 评 定
试验方案 : F０ （断奶或出生８周） 三代两窝 第一次交配 给予受试物８到１２周
第二次交配
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
外源化学物对生殖发育的影响
概 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
述
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 述
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
和研究方法指南的问世。
生殖毒性
生 殖 毒 性 及 其 评 定
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表 现为性无能或各种形式的性功能减退。雌性可 出现排卵规律改变，经期失调，卵巢萎缩，受
孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不
育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数
目减少。
生殖毒性的评价
生 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生 殖 毒 殖毒性试验来进行。 性 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺 及 功能、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授 其 评 乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 定