溶瘤综合征

>1.5-3倍 >3-6倍
心律失 常
癫痫
无
无需任 不需紧急 何介入 的介入
出现一次 短暂的全 身性发作， 由药物控 制良好
无法完全由 药物或仪器 控制
伴有意识改 变且控制不 良，虽有药 物治疗仍出 现全身性发 作
威胁生命
死亡
无
死亡 任一种癫 痫持续性、 反复性发 作且不易 控制
实验室指标型定义为： 开始化疗3天前或7天后， 出现表中的2项或以上表 现。
— 黄嘌呤氧化酶 尿酸 拉布立酶-尿酸氧化酶
别嘌呤醇 是黄嘌呤 酶抑制剂 拉布立酶 是尿酸氧 化酶
• 其可抑制黄嘌呤转化为尿酸， 可造成黄嘌呤的堆积，形成嘌 呤结晶沉积于肾脏，堵塞肾小 管，引起肾功能损伤。
• 尿囊素(Allantoin)可溶性高， 随尿液排出体外，预防和治疗 尿酸性肾病。
拉布立酶的推荐
临床型诊断标准
靶器官损害
肾脏
≥ 1.5 upper limit of normal (age > 12 or age adjusted)
心脏
Cardiac arrhythmia or sudden death
中枢神经系统
Seizure
分级
评估病情的分级系统。
LTLS 肌酐 ≤1.5倍 + 1.5倍 + 0级 1级 2级 3级 + 4级 + >6倍 5级 + 死亡
细胞程序性死亡与细胞凋亡
细胞程序性死亡 （programmed cell death，PCD）与 细胞凋亡是有区 别的。
PCD是个功能性概念，描述 在一个多细胞生物体中某些 细胞死亡是个体发育中的一 个预定并受到严格程序控制 的正常组成部分。 而细胞凋亡则是一个形态学 的概念，描述一件有着一整 套形态学特征的与坏死完全 不同的细胞死亡形式。
碱化尿液
以往认为使用碳酸氢钠碱化尿液可增加尿酸的溶解度。 但同时会明显降低黄嘌呤及次黄嘌呤的溶解度( 最适 pH 值为6.5)，特别是在使用别嘌呤醇后更易引起黄 嘌呤结晶，引起肾脏损伤。
另外碱化尿液还会促使钙盐沉积，引起磷酸钙性肾炎。 碱化尿液正逐渐被废止，特别是在应用尿酸氧化酶后， 更不建议碱化尿液。
尿酸
高尿酸血症
肾内结晶
肾血管收缩，自 身调节受损，肾 血流减少，氧化 和炎症。
急性肾损伤
病理生理—急性肾功能衰竭
消化道症状+化 疗
有效循环血量减少
尿酸结晶或磷酸钙沉 积堵塞肾小管
急性肾功能衰竭
病理生理--代谢性酸中毒
肿瘤负荷---氧耗增加
肿瘤患者血黏稠度增高 ,微循环障碍 ,组织灌流不畅 ,而形成 低氧血症 ,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化 ,而 停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。
定义
病理生理
临床表现 诊断
治疗
预防
急性肿瘤溶解综合征
acute tumor lysis syndrome，ATLS
急性肿瘤溶解综合征是指在白血病或其他肿瘤
的化疗过程中，由于瘤细胞的快速大量崩解，
释放出其细胞内容物和代谢产物而引起的一组
征候群。
主要表现高钾血症、高磷酸血症、高尿酸血症、
急性肿瘤溶解综合征
王坤 2014.7.1
急性肿瘤溶解综合征的历史
1929年 Bedrna 首次报道肿瘤治疗过程中会出现 严重的代谢紊乱 1977年Crittenden报道在肿瘤治疗中可出现高尿 酸血症伴急性肾功能衰竭 1980年Cohen首次提出急性肿瘤溶解综合征的概 念 1993年Hande和Garrow将其定义、分类 2004年Cairo和Bishop改良分类
分解代谢亢进
高热、严重感染
机体内非挥发性酸增多
肿瘤细胞的溶解 ,释放出大量磷酸 ,加之排泄受阻
肾功能不全
肾脏排出磷酸盐 、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体 内潴留 ,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO3-重吸收 减少 。
临床表现
高尿 酸血 症
高钾 血症
高磷 血症
低钙 血症
病因——尿酸积聚 治疗：
• 给予大量输液； • 应用袢利尿剂（速尿）——洗出过多的尿酸结晶。此 时不适宜应用碳酸氢钠； • 如治疗无效，建议采用血液透析——可以有效地去除 尿酸，并保持血尿酸水平在治疗后每6个小时下降50％。
急性肾功能衰竭出现在化疗后
病因——高磷血症 治疗：血液透析
纠正电解质紊乱
高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶 （50mg/kg.次，q8h） 低钙：补钙 利：控制低钙症状 弊：增加钙磷的沉积 高钾：补碱，补葡萄糖酸钙 （100~200mg/kg），GS+胰岛素 （4g GS：1IU RI），降钾树脂， 血透 低镁：硫酸镁25~100mg/kg
1972年 Kerr等三位 科学家首次提 出了细胞凋亡 的概念。
2002年罗伯 特· 霍维茨、 悉尼· 布伦纳、 约翰· E· 苏尔 斯顿一起获得 诺贝尔生理学 或医学奖。
1090–131= 959(cells)
病理生理---凋亡的特点
凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的 变化 ,表现为染色质向核周“崩溃”开始 ,进而 形成一个或多个大的块状结构 ,此时 ,核膜保持 完整 ,染色质进行性固缩。 凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是 DNA降解。 继核固缩和DNA降解后 ,形成凋亡小体而被吞噬 细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程 中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起 炎症反应和组织损伤。
电解质紊乱-高磷、低钙血症
肿瘤细胞溶解 --大量无机盐释放致高磷血 症
血中钙磷乘积是一个常数-低钙血症
电解质紊乱-高磷、低钙血症
沉积于肾小管 致急性肾损害
大量磷酸盐 与血钙结合 为磷酸钙， 并在肾脏沉 积
磷酸钙结晶在 肾内的蓄积导 致氧化应激和 炎症反应等
病理生理-高尿酸血症
核酸
次黄嘌 呤
黄嘌呤
降低尿酸
别嘌呤醇
拉布立酶 (Rasburicase， 重组尿酸氧化酶)
降尿酸药物分类
抑制尿酸生成 —黄嘌呤氧化酶抑制剂 嘌 呤 类：别嘌醇 非嘌呤类：Febuxostat 2012美国痛风 指南建议首选
促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮 促进尿酸排泄 促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂
• 神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、 皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能 损害
• 疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶 心呕吐、嗜睡、昏迷
• 尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速 增高
诊断标准
Cairo和Bishop于2004年对TLS的诊断进行 修正，仍然将其分为实验室指标和临床型。 实验室指标型定义为：开始化疗前3天或7天后， 出现表中的2项或以上表现。 临床型定义为表现为实验室指标型，并且存在1 项或以上靶器官损害。 排除药物或者其他方面引起的损害。
实验型诊断标准
代谢异常 尿酸
≥ 476 µmol/L or 25% rise
钾
≥ 6 mmol/L or 25% rise
磷
≥ 2.1 mmol/L (children) or 25% rise ≥ 1.45 mmol/L (adults) or 25% rise
钙
≤ 1.75 mmol/L or 25% decline
PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋 亡并非都是程序化的。
病理生理—
短时间大量肿瘤细胞凋亡、死 亡
电解质紊乱状态：三高一低：高血钾、 高尿酸、高血磷和继发性低钙 • 代谢性酸中毒
AKI、VT、VF
病理生理—高钾血症
VT、VF 低钙血症增加 心肌的应激性 肾脏排钾功能 减弱 代谢性酸中 毒 ,未裂解的 细胞中钾离 化疗-大量 子大量进入 细胞内的 细胞外 钾释放到 细胞外
促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶
腺嘌呤脱氨酶
腺嘌呤核苷酸
核苷酸酶
次黄嘌呤核苷酸
核苷酸酶
黄嘌呤核苷酸
核苷酸酶
鸟嘌呤核苷酸
核苷酸酶
腺嘌呤核苷
腺嘌呤脱氨酶
次黄嘌呤核苷 —
嘌呤腺苷磷酸 化酶
黄嘌呤核苷 — 嘌呤腺苷磷酸
化酶
鸟嘌呤核苷
—
鸟嘌呤
嘌呤腺苷磷 酸化酶
—
次黄嘌呤 别嘌呤醇
黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
鸟嘌呤脱氨酶
自发性肿瘤溶解综合征
在接受化疗前出现； 易出现急性肾功能衰竭； 其多见于高度恶性淋巴瘤和急性白血病； 特点：多不伴发高磷血症； 原因：肿瘤细胞的高代谢率虽然导致了血尿酸水 平的增高，但同期释放的磷酸盐被重新摄取用于 新的肿瘤细胞生长所必须的遗传物质合成过程。 （化疗后由于没有新的肿瘤细胞生长，磷酸盐不 被重新利用，故ATLS多伴发高磷血症。）
代谢性酸中毒以及急性肾功能衰竭，部分病人
可突然死亡。
ATLS发生的前提
肿瘤细胞 负荷大
肿瘤细胞 对化学药 物敏感
短时间内 肿瘤细胞 大量快速 死亡
病理生理
治疗肿瘤 •是杀灭恶性增 殖的肿瘤细胞 的策略
肿瘤细胞 •细胞凋亡和细 胞坏死。 的死亡
病理生理-凋亡
1965年澳大 利亚科学家发 现凋亡现象。
ATLS的持续时间
ATLS如果没有继发其它的严重合并症如感染、 DIC等，代谢紊乱的持续时间常在5－7天之内， 因为细胞溶解的时间是有限的。
诊断中存在的问题：
首先是生化改变出现时间的一致性， 因为像低钙血症这样的生理紊乱也可 以出现在与ATLS无关的败血症当中； 其次，相对于患者自身的基础值而言， 这些生化指标超过正常高值具有更高 的临床意义； 最后，任何一种低钙血症的临床表现 都应该被归为ATLS的临床症状当中。
碱化？
尿液碱化虽然可以 减少尿酸的沉积， 但却会使磷酸钙大 量的析出；
高磷酸血症是更难被纠 正的。析出的磷酸钙又 会进一步促进尿酸盐的 沉积。
所以在ATLS的治疗过程中， 并不建议进行尿液碱化。
如果使用尿液碱化法，则应在发生高磷酸盐血 症时停止碱化； 对于临床肿瘤溶解综合征高危病人，建议将拉 布立酶作为一线治疗； 有关在肿瘤溶解综合征中度危险的病人中是否 使用拉布立酶的问题上，尚未达成共识。有些 人主张在此类病人中使用小剂量拉布立酶； 低危病人通常可用静脉液体加或不加别嘌醇治 疗，但他们应每日接受肿瘤溶解综合征的体征 监测；
百度文库疗
监测 水化 纠正电解质紊乱 降低尿酸 急性肾功能衰竭 碱化尿液？
监测
监测生命体征、出入量、肾功能、电解质、 LDH、尿PH值等 在有肿瘤溶解综合征发生危险的病人中，以及 在已发生该综合征的病人中，尿排出量是监测 的关键因素
水化
开始治疗前24~48小时至治疗完成后48~72 小时输液2500~3000ml/m2/天(低渗或等 渗盐液） 必要时予利尿剂，保持尿量3000ml/d以上 如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考 虑静脉使用甘露醇（200~500mg/kg， q6h） 抗肿瘤治疗前至少48h应给予水化，但由于拉 布立酶其可迅速降解尿酸，若病情需要可提前 给予化疗。
高钾血症与心律失常
K5.5-7mmol/L
K 7～8mmol/L K 9～ 10mmol/L K 11mmol/L K 12mmol/L
• 心电图表现为Q-T间期缩短，T波高尖对称， 基底狭窄而呈帐篷状； • P波振幅降低，P-R间期延长，P波消失； • 室内传导缓慢，QRS波增宽，R波振幅降低， S波加深，与T波直线相连、融合； • QRS波、ST段和T波融合成双相曲折波形。 • 易引起折返运动而引起室性异位节律，表现 为VT、VF
• 连续性动静脉血液透析（CAVHD） • 连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）技术 • 连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）
碱化尿液
予碳酸氢钠(口服或静脉点滴)，使尿PH值 >7.0，一旦高尿酸血症纠正，应停止碱化尿液
利：可减少尿酸沉积
弊：PH值过高会引起继发性黄嘌岭和磷 酸钙在肾内的结晶，加重低钙症状
高危(具有两个以上发生TLS的危险因素)患者 在入院后应立即给予水化和拉布立酶治疗。在 拉布立酶治疗结束后患者应口服别嘌呤醇治疗， 不建议二者同时使用，除非患者存在其他需要 碱化尿液的并发症，否则在使用布拉立酶的同 时不推荐碱化尿液。
化疗治疗前 急性肾功能衰竭 化疗治疗后
急性肾功能衰竭
急性肾功能衰竭出现在化疗前
AKI、 VT、 VF
临床表现（1）
轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢 异常程度有关：
1、急性发病 • 多以发高热起病39~40℃
2、高尿酸血 • 恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾 功能不全、偶有痛风发作 症
3、高钾血症
• 疲乏无力，肌肉酸痛、心律失 常、甚至心脏骤停
临床表现（2）
4、高磷血症 及低钙血症 5、代谢性酸 中毒 6、氮质血症 和肾功能不全