原料药化学工艺

原料药化学工艺

药物制剂生产的重要前提之一是原料药，它在是医药产业链各环节中扮演着制药工业原料加

工制造的重要角色。但多数为外包生产，所谓药品外包工艺服务是指制药公司委托其它医药

机构进行原料外包工艺研发与生产。其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动）物提取等。

当前外包已经成为全球医药中间体和原料市场的重要购销模式，而且中国已经成为世界上原

料药最大的供应市场，国外制剂厂商所需要的原料药及中间体大多是在我国采购的

。其大多数制剂产品的药品外包工艺，原料药生产工艺要复杂得多，流程长，管线多，操作杂，而且原料药多数不稳定，如环境参数的温度、湿度、光照等要求高，相关的原材料也多

为易燃易爆。

和制剂产品工艺不一样的是，原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理，如

产品的溶解脱色、萃取吸附等。因为原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制，如光照、温度、压力等。

按照来源原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得

原料药；按产品的微生物水平和目标剂型，原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。

常规原料药生产工艺如下：

1、化学合成原料药生产工艺

在化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各类指标，化学药物开发服务，从处方前研究，药物分析、

药物稳定性研究、制剂研发。CMC服务在内的一站式服务。

原料药生产的主要方式是化学合成药物，其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定

步骤的化学反应得到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原；然后再经过一步或几

步的精制，例如脱色、重结晶等，最终的原料药产品。中间体和粗品的生产多数是在无洁净

级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行。化学合成原料药车间的设计效果

对原料药厂家的生产至关重要。车间布置是工艺设计中的重要部分，合理的工艺布置才能实

现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创

造良好的环境。

2、发酵类原料药生产工艺

生产工艺发酵，尤其是抗生素类原料药，例如青霉素类、头孢类等，通常是通过化学合成结

合的半合成和发酵得到的。首先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青霉素特定

的3-内酰胺结构，然后再进行结构修饰，得到最终的目标化合物；最后经过精制重结晶，得

到最终的原料药产品。发酵过程一般需要经过培养基的制备、消罐处理、接种、发酵、破壁、过滤、沉淀、离心、干燥等过程。

3、无菌原料药生产工艺

与无菌制剂相同，无菌原料药也分为最终灭菌的无菌原料药和非最终灭菌的无菌原料药，但

由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用最终灭菌的无菌原料药很少。目

前非最终灭菌的无菌原料药通常是将产品最后一步的精制或成盐与除菌工艺相结合，采用预

过滤加两级0.22 um 的除菌过滤实现最终产品无菌的。经过除菌过滤后的料液通常釆用结晶、冻干或喷雾干燥的方式得到最终的无菌原料药产品。

传统的无菌原料药生产中，粗品的溶解、脱色是在C 级洁净区进行，除菌过滤、结品、离心/过滤、干燥、分装是在B 级背景下的局部A 级环境中进行的。目前，无菌原料药越来越多地采用密闭式生产，尤其是三合一、隔离器与粉碎、分装设备集成的隔离粉碎分装系统的运用，大大降低了产品被微生物或热原污染的可能性。因此，也可以在C 级背景下进行密闭式的无

菌原料药生产，仅在局部有暴露风险的地方设置层流保护或隔离环境。

相对于非无菌原料药，无菌原料药的生产不但需要注重产品杂质、理化特性等化学质量指标

的要求，还需要从工艺设计开始就注重产品的无菌保证。因此无菌原料药的生产对环境和设

备的要求更高

4、动植物提取类原料药生产工艺

自然界是天然的化合物宝库，动物或植物通过自身新陈代谢，产生了许多目前无法合成却对

治疗疾病有重大意义的化合物，因此动植物提取是获取目标化合物的重要方式，也是生产原

料药的主要方式之一。例如治疗疟疾的青蒿素和从动物内脏中提取的用于治疗心血管疾病的

肝素等。近年来，通过从动植物组织中提取得到生产原料药的高级中间体，再通过一定的化

学合成和结构优化，最终得到目标化合物，这样不仅能大幅度提高其疗效，还能进一步减少

其毒副作用。例如抗癌药物喜树碱通过进一步的结构修饰，得到选择性更好、毒副作用更小

的盐酸伊立替康、拓扑替康等药物。

不少医药研发公司提供的药品外包工艺服务，为在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续

有效地生产出符合预定的规格标准和质量的药品提供了保障。在进行原料药工艺研发与生产时，还要主要药品生产质量管理。药品生产质量管理规范以生产为基础，有生产才有质量。

药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的，生产管理药依照GMP进行。

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