第九章免疫调节

CD4+T细胞
MHC-Ⅰ类分子-Ag肽（内源性） 递呈 CD8+T细胞 前体细胞
（二） αβ T细胞的双识别和MHC限制性 1. CD4+T细胞的双识别
[1] 第一识别 [2] 第二识别 TCR Ag肽
（APC） MHC分子
2.MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时， 需要认识自身MHC的同种异型表位， 而不能识别非己MHC沟槽中所结合的 相同抗原肽。
四、细胞免疫的生物学效应 1. 抗胞内寄生性病原体感染 2. 抗肿瘤免疫 3. 免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏 反应和迟发型超敏反应） 4. 参与同种移植排斥反应和介导移植物抗 宿主反应
第三节
细胞介素与免疫调节
一、白细胞介素（interleukins，ILs）
最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作 用的细胞因子。 现在的概念：指一类分子结构和生物学功能已 基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细 胞因子。
三、独特型-抗独特型的免疫网络调节效应
• 1、独特性免疫网络学说 • 该学说认为，任何抗体分子或淋巴细胞（T、B 细胞）的抗原受体上都存在着独特型（ Id）决 定簇，它们能被体内另一些淋巴细胞所识别并 产生抗独特性抗体（AId）。 • 以独特型与抗独特型的相互识别为基础，免疫 系统内部构成“网络”联系，通过 Id和 AId 相互 识别、相互刺激和相互制约对免疫应答进行调 节
二、免疫耐受形成的条件
• • • • • • 1、抗原 1.1性质 遗传背景接近或分子量小的抗原 致耐能力强 可溶性抗原、非聚合的单体蛋白质 常为致耐原
• • • •
1.2剂量 过高或过低剂量抗原刺激可诱导耐受。 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。 低区带耐受 高区带耐受 仅使T细胞耐受 T、B细胞均致耐受
• 无需Th细胞辅助，而直接刺激 CD8+T 细胞自身增殖并分化为CTL。
三、效应阶段
• 致敏T细胞再次接触相同抗原 CD4+Th1（TDTH） • CD8+Tc（CTL） • Th1细胞亚群 • 可通过释放多种细胞因子 • 引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应 • 而发挥对抗原的杀伤效应。 • Tc细胞亚群 • 可释放穿孔素和颗粒酶等因子 • 直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。
Ab2 (AId)
Ab3
• 该网络系统有两个作用：一是针对抗原产生相 应抗体，二是抑制抗体产生。 • 通过相互平衡，使免疫应答倾向于抑制性平衡 状态，以恢复正常的免疫稳定。
• 应用独特型网络进行免疫干预 • ①应用抗原内影像所具有的结构特点，通过诱
导产生 Ab3 ，增强机体对抗原的特异性应答 （抗感染免疫）。 Ab1所介导的免疫应答，以防治自身免疫病。
• ②FasL—— Fas受体 靶细胞凋亡 • （活化CTL） （靶细胞） • TNF-α 靶细胞坏死或凋亡 • CTL介导靶细胞的死亡 • 常表现在坏死与凋亡两种形态特征。
2. CTL 的细胞毒作 用特点是：
[1]杀伤作用是抗原 特异性的 [ 2 ] 杀 伤 作 用 受 MHCⅠ类分子限制。 [3]短时期内有连续 杀伤靶细胞的功能。
免疫调节有正、负反馈调节
免疫系统内部 免疫细胞 免疫分子
N
免疫系统与 神经-内分泌 系统之间
I
E
使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境
的稳定（构成一个网络）。
第一节
抗原、抗体对免疫应答 的调节
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一、抗原的调节作用
• 1. 抗原质和量的改变会影响和调节免疫应答的 类型和强度。 • 在一定剂量范围内，增加抗原浓度可增强免疫 应答。 • 2. 两种结构相似的抗原先后进入同一机体时， 先进入的抗原可抑制机体对后进入的抗原的免 疫应答。
[2] 抗肿瘤
[3] 免疫调节
增强NK、CTL和Mo的活性
增强MHC分子的表达
三、集落刺激因子
（colony stimulating factor，CSF）
概念 是一类能刺激骨髓造血干细胞和 不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分 化，在半固体培养基中形成细胞集落的 细胞因子，称集落刺激因子。
分类 GM-CSF、G-CSF、M-CSF、 Multi-CSF即IL-3、SCF、EPO等
• 3．细胞因子促进T细胞充分活化 • T细胞活化的第三信号 （有人）
• 在第二信号的激发下，可诱导T细胞表达 • 多种细胞因子及其受体，促使T细胞克隆 • 扩增，成为效应性T细胞。
（二） T细胞活化信号的转导
TCR结合抗原肽 TCR的位置和构象改变 CD3-ITAM磷酸化 P56lck ZAP-70活化 PLC-γ MAP激酶 转录因子活化 靶基因转录
• 2.CD8+T（Tc/CTL）细胞 • （1）Th细胞依赖性的 • APC一般低表达或不表达协同刺激分子
CD4+T（TH）细胞 分泌 CD8+T细胞 前体细胞
IL-2、IL-4、 IL-12、IFN-γ
IL-1、IL-6、IL-7
Tc（CTL）细胞
单核-巨噬细胞分泌
• （2）Th细胞非依赖性的 • APC 是高表达协同刺激分子的病毒感 染DC细胞
37º C、Mg2+
靶细胞
直接接触：TCR——抗原肽-MHCⅠ类分子 众多协同刺激分子——相应受体
• (2) CTL的极化 • TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚 集，导致CTL内亚显微结构极化 • 保证 CTL 分泌的非特异性效应分子只作 用于所接触的靶细胞。
（3）致死性打击阶段 ①CTL细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内 含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡
• • • • •
构成免疫网络结构的淋巴细胞有4种类型。 ARC即抗原反应细胞（与外来抗原结合）、 抗独特型组（识别ARC的Id，抑制ARC）、 内影像组（抗原受体上的 Id 与外来抗原同） 非特异平行组（抗原受体上的 Id与ARC的 Id同）。
2、独特型-抗独特型网络学说
Ag
Ab1 (Id)
（一）CD4+Th1细胞介导的炎症反应
• 活化的CD4+ Th1细胞 • 再次与抗原接触18～24小时后发生反应 局部出现红斑硬结，48~72小时达高峰。 • 数日后消退。
1. 活化Th1细胞对巨噬细胞的作用 • 可产生多种细胞因子， • 多途径作用于巨噬细胞。 （1）快速激活Mφ，发挥吞噬杀伤效应 活化的Mφ又增强Th1细胞的效应 （2）诱生并募集Mφ
• 二、抗体的反馈调节
• 特异性抗原刺激产生的相应抗体，可对体液免 疫应答产生抑制作用，称为抗体的反馈性抑制。 • 机制可能有： • ①抗体 抗原 促进吞噬细胞对抗原的吞噬， • 抑制了抗体的产生 • ② BCR 抗原 抗体 Fc受体 • B细胞 （- ） • ③抗体的封闭功能 • 被动给予的抗体可与BCR竞争结合抗原
一、抗原的识别与递呈（感应阶段）
• （一）APC对抗原的递呈
Ag 被吞噬、吞饮APC 被动吸附 形成
降解、处理
Ag肽-MHC 分子复合体
Mφ在递呈微生物抗原中是功能最活跃的。
一般，大量抗原初次进入时，DC为APC。
少量抗原再次进入时， B细胞为主要的 APC 。
MHC-Ⅱ类分子-Ag肽（外源性） 递呈
二、干扰素（interferon，IFN）
1. 概念 病毒等干扰素诱生剂作用于细胞后产 生的一种具有干扰病毒复制、抗肿瘤和参 与免疫调节等功能的糖蛋白。
2. 种类
[1] IFN-α [2] IFN-β [3] IFN-γ 白细胞 Ⅰ型 成纤维细胞 T细胞 Ⅱ型
免疫干扰素
3. 生物学功能
[1] 抑制病毒
• 免疫缺陷：遗传或疾病等因素 • 免疫抑制：使用免疫抑制剂
非特异性
非特异性
一、免疫耐受的发现
• （一）天然免疫耐受现象
• 机体对自身组织成分不发生免疫应答，也即自 身耐受性。
• 在一定条件下免疫系统也可对“非己”抗原产 生免疫耐受性。
如：一对异卵双生小牛 双方均为血型嵌合体 （胚胎期共一个胎盘） 相互进行皮肤移植 不发生移植排斥反应
• ②诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有
• 3、免疫网络理论的应用意义
• 不仅对于免疫应答调节的理论研究具有 重要意义，而且在传染病的预防、自身 免疫病发病机理的研究和恶性肿瘤的治 疗等应用方面也具有重要意义。
第二节 免疫细胞对免疫应答的调节
• 也称细胞免疫应答。 • 主要有TCRαβT细胞介导。 • T细胞只能识别由APC表达的MHC-Ag 肽复合体。 • 免疫应答 • 免疫反应
2.活化Th1细胞对淋巴细胞的作用 促进Th细胞、CTL增殖，放大免疫效应 辅助B细胞，促其产生抗体 3.活化Th1细胞对中性粒细胞的作用 活化中性粒细胞，促其杀伤病原体
（二）CD8+TC细胞（CTL）介导的 细胞毒作用
• 1. TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程 • （1）特异性结合阶段
效应性CTL 直接接触
T细胞
APC
• 二、T细胞的活化、增殖和分化阶段
• （一）T细胞活化的双信号刺激 • 1. T细胞活化的第一信号 双识别
（APC）MHC Ⅱ类分子-Ag肽 结合 TCR
使静止的初始T细胞成为活化的T细胞 2. T细胞活化的第二信号 （ T细胞上） （ APC 上） 众多协同刺激分子 结合 相应协同受体 （CD28等） （如B7等）
（可用克隆选择学说解释）
异卵双胎牛，胎盘融合 → 红细胞嵌合体 出生后皮肤移植不排斥
• （二）获得性免疫耐受现象
• 1. 胚胎期致耐 CBA系黑鼠的脾细胞 A系白鼠的胚胎内 子代A系白鼠6周龄后 可接受CBA系黑鼠的皮肤移植
CBA
• 2.成年期致耐 • 反复注射各种剂量的BSA 成年小鼠 • BSA+弗氏完全佐剂 不出现对BSA的抗体应答 • 实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚 胎期和新生期明显困难。
功能：
（一）促进细胞免疫 主要有IL-1、IL-2、IL-12、IL-15
（二）促进体液免疫
主要有IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、
IL-13
（三）刺激骨髓多能造血干细胞和/或各系
不同分化阶段前体血细胞生长和分化
主要有IL-3、IL-7、IL-11。 （四）参与炎症反应 重要的炎症介质： 主要有IL-1、IL-6、 IL-8和IL-16。其中IL-1、IL-6同TNF 一样，均称为内源性致热原。
• 低剂量 • 高剂量
• 1.3入体途径
• 口服或静脉注入易致耐受。 • 易致耐顺序：静脉>腹腔>皮下及肌肉注射
四、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）
1、概念
因能使肿瘤组织发生出血性坏死，而 得名。
2、分型： [1] TNF-α
恶液质素
活化的单核/ 巨噬细胞产生
活化的T细胞产生
[2] TNF-β
淋巴毒素（LT）
• 3.功能 • 〔1〕对肿瘤细胞和病毒感染细胞有抑制 生长作用 • 〔2〕对T、B细胞的生长有协同刺激作 用 • 〔3〕重要的炎症介质
• （1）能增强细胞因子的转录； • （ 2 ）能增加细胞内 bcl-xl 基因（抑凋亡 基因）的表达，从而减少T细胞凋亡，使T 细胞加强对抗原的应答活性。 • T细胞活化后期——表达CTLA-4分子 • B7结合CTLA-4 T细胞发出抑制信号 • 逐步降低子代T细胞对Ag刺激的反应， • 以控制T细胞免疫应答的范围。
五、生长因子（growth factor，GF）
是一类主要具有刺激细胞生长功能的细 胞因子。种类很多。 其中在免疫调节方面起重要作用的是转化 生长因子（TGF-β）。 TGF-β的重要功能是对T细胞和单核/巨噬 细胞活性有显著抑制作用。
第四节
• 免疫耐受：
免疫耐受
• 机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无 应答状态。 • 免疫耐受也称为负免疫应答。 • 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。
受体交联 受体关联PTK激活 P56lck P59fyn
• （三）T细胞的增殖和分化
• 1.CD4+Th细胞 • Th 细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将 活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分 裂周期。 • G0期 G1期 表达IL-1受体、IL-2受体 等 合成IL-2等许多细胞因子 • G1期 S、M期 Th1（TDTH）效应细胞 • （多数） • 记忆（Tm）细胞（少数）