巨噬细胞M1_M2极化分型的研究进展

髓干 细 胞 发 育 而 来。 在 多 集 落 刺 激 因 子 ( multi- 肿瘤的预后存在相关性。如在评价肿瘤相关巨噬细
CSF) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 等 胞( TAMs) 对经典型霍奇金淋巴瘤( CHL) 预后作用
刺激下，骨髓干细胞发育成单核母细胞，后者进一步 的实验 中，检 测 了 TAMs 的 表 型，并 分 别 以 HLA-
周宪宾等 巨噬细胞 M1 / M2 极化分型的研究进展 第 10 期
doi: 10． 3969 / j． issn． 1000-484X． 2012． 10． 022
巨噬细胞 M1 / M2 极化分型的研究进展①
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周宪宾 综述 姚成芳 审校 ( 山东省医学科学院基础医学研究所，济南 250062)
单核巨噬细胞在艾滋病和猴子免疫缺陷病毒引 起的脑损伤中发挥重要作用。研究发现脑损伤的过
①本文为 国 家 自 然 科 学 基 金 ( 30973807 ) 、山 东 省 自 然 科 学 基 金 ( Y2008C101) 、山东省科技攻关计划( 2012GSF11908) 和山东省医 学科学院院级科技计划( 2011-28) 资助项目
导意义［1］。多 种 因 素 能 调 节 巨 噬 细 胞 失 衡 的 极 化 状态，这种状态的调整对于疾病的治疗等具有指导
因子，尤其在炎症反应后期发挥抗炎作用，促进创伤 修复和纤维变性［4］。
意义。现就巨噬细胞极化分型等方面的研究
1 巨噬细胞的极化表型及相应的功能特征
中国图书分类号 R392 文献标识码 A 文章编号 1000-484X( 2012) 10-0957-04
巨噬细胞按照其表型和分泌的细胞因子可以分
以发挥降低炎症反应，发挥组织修复功能为主
为两种极化类型，即经典活化( Classically activated) 的巨噬细胞称为 M2 型巨噬细胞。常见的 M2 型巨
分化成为前单核细胞并进入血流，在此处分化成为 DR / CD68 ( M1) 和 CD163 / CD68 ( M2) 来表示 M1 和
成熟的单核细胞。单核细胞穿过血管内皮，迁移到 M2 型巨噬细胞。通过计数染色阳性的细胞数，并与
不同的组织，分化成为组织特异性的巨噬细胞。由 于巨噬细胞是一种异质性细胞群体，不同组织甚至 同一组织的巨噬细胞在表型和功能方面也存在较大 差异。
细胞因子和酶能促进巨噬细胞向 M2 极化。在 小鼠肾脏模型中，转录因子 KLF5 增强 CD11b + F4 / 80hi M2 型巨噬细胞( 表达 CD206 和 CD301，促进纤 维化) 的积聚，减少 CD11b + F4 /80lo M1 型细胞 ( 表 达促炎细胞因子并诱导肾上皮细胞的凋亡) 的聚 集［3］。活化素( Activin) 属于转化生长因子-β 超家 族成员，主要分布于睾丸、脑和骨髓，促进促卵泡激 素等多种垂体后叶激素合成与分泌，能诱导巨噬细 胞从 M1 向 M2 表型转换，以此来减轻炎症的发生， 由于脂肪炎症与胰岛素抑制和 2 型糖尿病的发病关 系密切，Activin 可能是通过他们的抗炎活性促进胰 岛素抑制［25］。而活化素 A 则通过促进促炎细胞表 型的表达，抑制抗炎细胞表型的表达扭转了巨噬细 胞的极化［26］。TAM 是环氧化酶 2 ( COX-2 ) 主要产 生细胞。COX-2 的选择性抑制剂塞来昔布，能以一 种 IFN-γ 依赖的方式改变 TAM 的表型，使其由 M2 型向 M1 型转变。
不同表型的巨噬细胞，在肾脏病的发展和痊愈 过程中发挥不同作用。M1 巨噬细胞在肾炎中有致 病作用，使得它们成为理论上需要清除的靶点。而 M2 巨噬细胞亚群能消除炎症和修复损伤，使其成为 一种有效的针对肾脏损伤的治疗工具［9］。
3 影响巨噬细胞极化的因素
巨噬细胞极化分型是机体免疫功能多样性的需 要，而其极化分型则与巨噬细胞所处的微环境及疾 病状态有关，多种病理产物或体内外物质均能导致 巨噬细胞的极化分型。不仅尚未分型的单核细胞能 在环境因素的作用下发生分型极化，已分型的 M1 / M2 巨噬细胞还会发生分型的转换。 3． 1 单核 / M2 巨噬细胞向 M1 型极化 单核细胞 在 GM-CSF 诱 导 下 培 养 可 发 育 成 M1 型 巨 噬 细 胞［10］。LPS 是内毒素，是炎症和 M1 极化的强大诱 导剂［11］。MSU 能诱导腹腔浸润 的 单 核 细 胞 向 M1 型巨噬细胞分化［12］。C 反应蛋白 ( CRP) 能促进单 核细胞向 M1 巨噬细胞分化［13］。Th1 型细胞因子促 使单核细胞向 M1 型巨噬细胞分化，但在某些条件 下，上调 Th1 细胞因子不能导致 M1 的活化，仅能诱 导少量的 NOS 和 COX-2 产生［14］。
程中有多种巨噬细胞参与，包括定居在组织的巨噬 细胞 ( CD68 + HAM56 + ) ，血管周围的 M2 样巨噬细 胞 ( CD163 + CD68 + MAC387 － ) 和新浸润 M1 样巨噬 细胞( MAC387 + CD68 － CD163 － ) ［5］。
巨噬细胞的 M1 极化与严重肥胖和胰岛素抑制 有关［6］。较肥 胖 的 人 体 内 脂 肪 组 织 中 的 巨 噬 细 胞
包括淋巴细胞在内的多种细胞能调节巨噬细胞 的极化。有研究通过控制环境中的细胞因子，发现 淋巴细胞衍生的细胞因子而非巨噬细胞自身固有的 特性调节了巨噬细胞的极化。CD4 － / － 小鼠体内的 巨噬细胞显示出 M1 巨噬细胞的特征，因此 CD4 + T 细胞在提供细胞因子环境以调节巨噬细胞向 M2 极 化过程中发挥重要作用［21］。B 细胞能调节巨噬细 胞表型向 M2 型极化［22，23］。多能成年祖细胞( Multipotent adult progenitor cells) 诱导 M1 向 M2 转换［24］。
巨噬细胞分型与多种疾病，如肿瘤、病毒引起的 脑损伤、肥胖和肾病等存在相关性。肿瘤发展过程
巨噬细胞是机体内重要的吞噬和抗原提呈细 中，巨噬细胞经历了一场表型转换，并最终显示出一
胞，在机体处理外源性病原微生物及机体内产生的 种免疫抑制相关的表型( M2 型) ，为肿瘤生成和转
危险信号等方面发挥重要作用。巨噬细胞主要由骨 移提供了便利条件。巨噬细胞分型及其比例与一些
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中国免疫学杂志 2012 年第 28 卷
多为 M1 型巨噬细胞，其分泌 IL-1β、IL-6、TNF-α 等， 形成一种促炎的微环境。瘦人的巨噬细胞表现为 M2 型巨噬细胞［7］。肥胖相关的胰岛素抑制是一种 与脂肪组织内 M1 促炎巨噬细胞相关的慢性轻度的 炎症状态。研究发现脂肪组织巨噬细胞的极化与脂 肪聚集和脂肪组织内泡沫样细胞的最终形成有关。 检测皮下脂肪组织和子宫旁脂肪组织 M1 和 M2 型 巨噬细胞，发现妊娠组比对照组显示出更多的巨噬 细胞浸润，M1 / M2 比例升高［8］，提示妊娠期脂肪组 织呈现炎症状态。
巨噬细胞的极化分型是按照其功能划分的。以 分泌促炎因子为主，发挥促炎功能的巨噬细胞称为 M1 型巨噬细胞。常见的 M1 型巨噬细胞的表面标 志有: HLA-DR、CD197 等［2］。 巨 噬 细 胞 在 IFN-γ、 LPS 和 TNF-α 等因子作用下，发挥宿主防御功能，分 泌 ROS、RNS、TNF-α、IL-1、IL-12、IL-23 和其他趋化 因子，主要发挥针对微生物的炎症反应，发挥宿主免 疫功能，也会导致机体正常组织的炎症损伤。
作者简介: 周宪宾( 1978 年 － ) ，男，硕士，助理研究员，主要从事中药 免疫药理研究，E-mail: zhouxianbin78@ 163． com;
通讯作者及指导教师: 姚成芳( 1966 年 － ) ，女，博士，研究员，硕士生 导师，主 要 从 事 中 药 免 疫 药 理 研 究，E-mail: yaochengfang@ 163． com。
TAMs 的细胞数量、病人的生存期做相关性分析，发 现 CD163 + 的细胞数、M2 细胞数与病人较短的总生 存期显著相关，而与 CD68 + 的细胞数仅有极低的相 关性。在混合细胞型: 霍奇金分类亚型中，M1 细胞 的数量与良好的预后呈正相关，而 M2 细胞的数量 则与良好预后呈负相关。通过对实验数据的多元分 析，发现 CD163 + 细胞的数量、M2 细胞的数量和高 龄 分 别 是 较 短 的 总 生 存 期 的 独 立 因 素。 因 此 CD163 + 细胞和 M2 细胞可能在 CHL 中有利于肿瘤 生长，而 M1 细胞可能在 CHL 亚型中发挥抑制肿瘤 的作用［1］。
脂肪细胞功能失调导致巨噬细胞表型由 M2 型 向 M1 型转变。脂肪细胞的凋亡能引起 M2 型巨噬 细胞向残余脂肪垫中大量浸润。死亡的脂肪细胞启 动了巨噬细胞的浸润，而活的脂肪细胞能启动或维 持脂肪组 织 内 浸 润 的 巨 噬 细 胞 的 促 炎 症 反 应［15］。 与脂质代谢异常相关的动脉粥样硬化损伤也和巨噬 细胞表型 从 抗 炎 的 M2 型 向 促 炎 的 M1 型 转 换 有 关［16］。 3． 2 单核 / M1 巨噬细胞向 M2 型转变 单核细胞 在 M-CSF 诱导下培养可发育成 M2 型巨噬细胞［10］。 Th2 型细胞因子促使单核细胞向 M2 分化［17］。
的 M1 型 和 选 择 性 活 化 ( Alternatively activated) 的 M2 型巨噬细胞。巨噬细胞的极化分型在肿瘤、脂肪
噬 细 胞 的 表 面 标 志 有: CD209、CD206 和 CD301 等［3］。巨噬细胞在 IL-4、IL-13、IL-10 和 TGF-β 等作
等多数组织中广泛存在，并对某些肿瘤的预后有指 用下，向 M2 型极化，可分泌 TGF-β、VEGF、EGF 等
药物或药物的联合应用能调节巨噬细胞的极化 状态。阿奇霉素能调节巨噬细胞向 M2 型活化，其 主要通过剂量依赖性地抑制 M1 型巨噬细胞标记 CCR7、CCXL1 和 IL-12p70 的基因表达和释放，但对 TNF-α 和 IL-6 的表达没有影响; 同时促进 M2 型巨 噬细胞 标 记 IL-10、CCL18 和 CD163 的 基 因 表 达。 阿奇霉素还通过调节 TLR4 信号通路下调 NF-κB 和 STAT1 的表达，其可能是通过抑制该信号通路调节 人单核细胞的经典活化［28］。抗 CD40 单 抗 和 CpG 寡 核 苷 酸 ( Cytosine-phosphate-guanosine-containing oligodeoxynucleotide 1826，CpG-ODN) 免疫治疗与多 种抗肿瘤药物( 长春新碱、环磷酰胺和阿霉素) 化疗
白三烯 B4 受体 BLT-1 敲除后，能升高脂肪组 织巨噬细胞 M2 / M1 的比例［18］。脂肪细胞衍生的脂
联素( Adiponectin) 能作用于巨噬细胞的极化，增强 M2 巨噬细胞表型标志的表达，抑制 M1 巨噬细胞标 志的表达［19］。在实验 性 自 身 免 疫 性 前 列 腺 炎 小 鼠 模型中，MS-275( 一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂) 诱 导 M1 型向 M2 型巨噬细胞转变。通过抑制免疫细 胞和促炎症反应分子，诱导抗炎免疫细胞和分子发 挥抗炎作用［20］。
周宪宾等 巨噬细胞 M1 / M2 极化分型的研究进展 第 10 期
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联合应用，能上调与 M1 型的巨噬细胞表型相关分 子，包括 CD40、CD80、CD86、Major histocompatibility complex ( MHC) class Ⅱ、IFN-γ、Tumour necrosis factor-α ( TNF-α) 和 IL-12; 下调与 M2 型抑制巨噬细 胞表型相关分子( IL-4Rα、B7-H1、IL-4 和 IL-10) 的 表达。同时，结果也显示化疗和免疫治疗联合的抗 肿瘤效 应 与 肿 瘤 相 关 的 巨 噬 细 胞 表 型 的 复 极 化 ( Repolarization) 有关［29］。