骨转移疼痛的分子机制

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概述
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概述
◆骨转移肿瘤——原发于某器官的恶性肿瘤通过各种 途径转移到骨骼并持续生长的继发性肿瘤。许多常的肿瘤都有向骨发生转移的强烈倾向
乳腺癌 80%
前列腺癌 甲状腺癌 表现
肾癌 肺癌
疼痛、高钙血症、贫血、
感染易患性增加、骨折、 脊髓压迫、脊柱稳定性降 低以及运动功能下降,降低 患者的身体机能、生活质 量甚至危及生命。
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即突破性疼痛，是一 种剧烈的、间歇性发 作的疼痛，可以自发 产生，更常见于诱发 ，如非伤害性活动或 荷瘤的骨骼承受机械 负荷，用治疗持续性 疼痛的镇痛方法难以 控制。
指人体不能 对有害性刺 激表现正确 的疼痛反应 ，在骨癌痛 中常表现为
痛觉过敏
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概述
2 骨转移疼痛分子机制
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相关药物治疗
骨转移疼痛的分子机制及 相关药物治疗
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概述
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骨转移疼痛分子机制
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相关药物治疗
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概述
随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时
间明显延长，如何提高癌症患者的生活质量 成为日益突出的问题。有75%～95%的晚期 和转移的患者有癌症疼痛，严重影响癌症患 者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限， 很大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。 癌症骨转移疼痛（后简称骨癌痛）是癌症痛 的典型代表，也是肿瘤发生骨转移时最常见 的症状之一
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分子机制
1 破骨细胞的活化 2 炎症
3 神经损伤
4 离子通道的改变
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分子机制
◆破骨细胞的活化：是由于成骨细胞及间质细胞上的
RANKL与破骨细胞及其前体细胞 表面受体RANK结合形成的。肿瘤 细胞分泌的IL-6、TNF、M-CSF等 增加RNAKL的表达
◆在骨癌痛大鼠模型中,患侧破骨细胞大量增殖, 并且分泌一些生物活性物质造成骨质破坏,同 时邻近组织微环境呈酸性,H+激活初级感觉神 经元上的酸敏感性离子通道(acid-sensing ion chan-nels,ASICs),从而引起痛觉过敏。
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阿片类药物
药物治疗
环氧化酶-2抑制剂
二膦酸盐类
相关药物治疗
目前的药物治疗方案集中于给予强效的镇痛药物，减少肿瘤细 胞增殖和降低肿瘤导致的骨质破坏等方面。
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药物治疗
❖二膦酸盐类药物为破骨细胞的活性抑制剂，通过抑 制骨矿化或骨吸收作用，减轻恶性肿瘤骨转移引起 的骨痛，并能减少病理性骨折等不良事件的发生。
能与mu阿片受体 表达下降有关
CGRP下调 NGF200表 ATF3表达
达下调
上调
μ阿片受体
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分子机制
1 破骨细胞的活化 2 炎症
3 神经损伤 4 离子通道的改变
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分子机制
电压门控阳离子vanilloid受体（TRPV1）
破骨细胞的增殖和肥大
外周神经末梢传导伤害性
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破骨细胞抑制 剂BPS
OPG(骨保护素)
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分子机制
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分子机制
1 破骨细胞的活化 2 炎症
3 神经损伤
4 离子通道的改变
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分子机制
❖恶性肿瘤细胞及肿瘤周围组织可以分泌前列腺素 ( PGs),各类细胞因子,ATP,内皮素(ET-1),神经生长 因子(NGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等,通过与各自 的受体结合激活伤害性感受器。
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概述
类别 骨癌痛
初级传入神 脊髓星型胶质 吗啡镇 加巴喷丁
经元P物质 细胞增大
痛
镇痛
无变化
广泛肥大 有效
有效
神经病理 性疼痛
极少见
有效
无效
炎性痛
多见
无效
有效
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概述
持续疼痛
爆发痛
痛觉异常
负重和休息时均 存在持续性疼痛 是肿瘤生长活跃 的标志，但不代 表骨的连续性破 坏
感觉的受体,TRPV1受体选 择性表达于无髓鞘的C类 传入纤维上,可以被辣椒素、 热刺激和酸性环境活化,造 成初级传入神经敏化。
肿瘤坏死
酸性微环境 缓激肽,ATP, NGF
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分子机制
◆癌痛模型中,TRPV1的拮抗剂capazepine可以逆 转热痛觉过敏,提示TRPV1的敏化参与了骨癌痛的 过程,因此TRPV1的拮抗剂有可能成为治疗骨癌痛 的新手段。 ◆同时，骨癌痛大鼠模型中电压门控钠离子通道 Nav1. 8通道的表达明显增强,提示该通道的变化可 能参与了骨癌痛的过程。
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1 破骨细胞的活化 2 炎症
3 神经损伤
分子机制
4 离子通道的改变
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分子机制
❖ 研究表明,癌痛状态下，肿瘤细胞逐渐接近并压迫、 损伤外周神经,最终影响感觉神经元,造成初级感觉 神子经的元改敏 变❖化 相鞘镇,关出内痛：现应 作用用持吗减续啡弱痛的可和痛觉超敏，与以下几种因
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分子机制
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分子机制
❖ 神经生长因子NGF参与初级传入纤维和背根神经节 轴突内多种神经递质（ P物质和降钙素基因相关 肽）、离子通道（钠离子通道）和受体（缓激肽受 体）的上调、敏化和去抑制,这些因素的协同作用使 得来自瘤骨的伤害性神经信号被放大，疼痛产生。
其中，巨噬细胞和其他炎性细胞可以释放环氧化酶2 （COX-2）和/或NGF，在骨癌痛早期非甾体抗 炎药(NSAIDs)可以明显减弱疼痛,提示炎性细胞参 与了骨癌痛过程。
内皮素 神经生 (ET-1） 长因子
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分子机制
◆Wacnik等在研究骨癌痛模型中发现纤维肉瘤细胞能 分泌ET-1,ET-1主要作用于ETA受体,刺激了初级传 入纤维,增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元 的传递，从而引起伤害性感受行为和增强小鼠因辣 椒素引起的伤害感受。骨癌痛动物初级传入神经元 受到敏化,这些敏化亦与骨质破坏程度、肿瘤生长相 关。
❖唑来膦酸属第三代二膦酸咪唑衍生物，更有效抑制 破骨细胞对骨的破坏,诱导破骨细胞凋亡。
❖ 与前2代药物相比，唑来膦酸具有起效快、作用持 续时间长等优点，并能有效缓解肿瘤转移引起的高 钙血症。另外，唑来膦酸还具有直接的体内、外抗 肿瘤作用。
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药物治疗
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药物治疗