胆囊癌的最新诊治进展

胆囊癌的最新诊治进展
胆囊癌的概述胆囊癌分原发性胆囊癌和继发性胆囊癌，后者只占极少一部分，主要来自于消化系肿瘤的侵犯和转移。

原发性胆囊癌是指原发于胆囊及胆囊颈部的恶性肿瘤，是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，发病隐匿，主要表现为上腹部疼痛、消化不良、食欲减退或黄疸。

胆囊癌的发病在消化道中仅次于胃癌、食管癌、大肠癌、肝癌及胰腺癌居第6位。

其发病率在我国占全部癌肿的0.76-1.2%。

胆囊癌平均发病年龄为58岁，性别与胆囊癌发病有一定关系，男女发病之比约为1:3－1:4。

一．病因:胆囊癌发生的确切原因尚不清楚，可与下列因素有关：
<1>胆石症与慢性胆囊炎
在国外有70%-90%的胆囊癌与胆囊结石同时存在，国内近年来报道二者同时存在率为观40%-86%，另外有资料证明在结石手术切除胆囊后，可发现1.5%-6.3%有胆囊癌存在；同时发现结石直径越大，发病率越高，结石直径＜20-22mm和直径＞30mm的发病率分别是直径小于10mm的2.4和10倍。

moos a指出“隐性结石”在5－20年后有33%-50%可发生胆囊癌，还有学者认为50岁以上的胆囊结石患者中约6%-10%最终可发生胆囊癌，有胆囊结石者发生胆囊癌的危险性较无胆囊结石者高出6-15倍。

在胆石症及慢性胆囊炎中存在着各种类型粘膜上皮增生，而不典型增生是由单纯上皮增生演变而来。

原位癌伴有不典型增生，从而推测胆囊癌的发展过程是：胆石症／胆囊炎→胆囊粘膜上皮增生→部分不典型增生出现→轻者引起原位癌，重度不典型增生则引发浸润癌。

此外研究证明在胆汁代谢过程中，鹅去氧胆酸的产物胆石酸为一致癌物质，胆囊癌病人的胆石酸增加，同时也有人认为胆汁中的胆固醇和胆酸盐，在感染等因素的影响（特别是厌氧菌校形芽胞杆菌感染时），可演变成致癌物质如甲基胆直（methy loholanthre ne）等。

可能是刺激胆囊粘膜产生癌症的原因之一。

2>胆囊腺瘤和胆囊腺肌增生症
在1977年Leslie就已报道过胆囊腺瘤演变成胆囊原位癌的病例，进一步研究也曾证实所有的胆囊原位癌和19%的浸润癌组织内有腺瘤成分，只提示二者之间的关系；近年来很多资料已公认胆囊腺瘤是胆囊癌的癌前病变，约有10%－30%的胆囊腺瘤可以演变成癌，特别多见于直径大于12mm的腺瘤。

有资料指出腺瘤的癌胚抗原表达与胆囊癌近似，存在同类抗原物质。

从腺瘤→不典型增生→原位癌→浸润癌的过程中，核面积和DNA含量梯度增加，由量变到质变这种变化过程均已被证明。

胆囊腺肌增生症，又称胆囊腺肌瘤，是一种良性疾病，1981年Nakafuli首先报告了1例发生在胆囊肌瘤的胆囊癌，并陆续报道有10例，近年来研究认为，它是具有潜在癌变危险性的疾病。

胆囊腺肌瘤的表面，局限性覆盖含有粘液的粘膜中可有粘液细胞化生区，最易发生恶变。

3>胆囊息肉
胆囊息肉可分为胆固醇性息肉、非胆固醇性息肉、息肉型腺癌，分别占息肉总数的50%－60%、40%、10%。

后者可呈腺瘤样，50%伴有胆石；有报道90%－98%的胆囊癌，常见息肉（上述第3种）混在其癌灶中，说明胆囊息肉与胆囊癌可能有一定关系。

二.胆囊癌的预防
1.保持愉快的心理状态，养成良好的饮食习惯，禁食辛辣，少食厚腻食品，不要饮烈性酒。

2.对于40岁以上的人，特别是妇女，要定期进行B超检查，发现有胆囊炎、胆结石或息肉等，更应追踪检查，发现病情有变化应及早进行治疗。

3.积极治疗癌病变前，迟早社除可能引起癌变的诱因，如积极治疗胆囊炎，对于有症状的胆结石或较大的结石要尽早行胆囊切除术。

三：临床表现：症状和体征胆囊癌早期无特异性临床表现，或只有慢性胆囊炎的症状，早期诊断很有困难，一旦出现上腹部持续性疼痛、包块、黄疸等，病变已到晚期，其各种检查亦出现异常。

因此，对于胆囊区不适或疼痛的病人，特别是50岁以上的中老年患者有胆囊结石、炎症、息肉者，应进行定期B超检查，以求早日明确诊断。

(1)症状
1.右上腹疼痛此症状占84%，由于胆囊癌多与胆囊结石、炎症并存，故疼痛性质与结石性胆囊炎相似，开始为右上腹不适，继之出现持续性隐痛或钝痛，有时伴阵发性剧痛并向右肩放射。

2.消化道症状绝大多数（90%）出现消化不良，厌油腻，嗳气，胃纳减少，这是由于胆囊不能对脂肪物质进行消化所致。

3.黄疸黄疸往往在病程晚期出现，占36.5%，多由于癌组织侵犯胆管，引起恶性梗阻所致。

同时伴有消瘦、乏力，甚至出现恶病质，皮肤粘膜黄染，伴难以治疗的皮肤瘙痒。

4.发热2
5.9%的病人出现发热。

5.右上腹肿块病变发展到晚期，右上腹或上腹部出现肿块，占54.5%。

一是肿瘤迅速增长，阻塞胆管，使胆囊肿大；二是侵犯十二指肠引起的梗阻，并同时出现梗阻症状；另外侵及肝、胃、胰等，也可出现相应部位包块。

(2)体征
1.黄疸表现在粘膜、皮肤黄染，黄染较重，多为阻塞性，一旦黄疸出现，病变多已到了晚期。

2.右上腹包块右上腹可触及较为光滑肿大的胆囊,与周围组织无粘连时,移动性大;与周围组织有粘连时,可触及到几个肿块,有时触到肿大的肝脏、十二指肠梗阻的包块等。

四．病理
组织学上胆囊癌可分为腺癌、鳞癌、粘液癌、未分化癌、色素癌，
75%-90%为分化良好的腺癌，而腺癌又分为以下几种：
1.乳头状腺癌可能由乳头状息肉恶变而来，肿瘤向胆囊腔内生长，影响胆囊排空，肿瘤表面有溃疡，易引起感染。

肿瘤如果阻塞胆囊颈，可使胆囊肿大，胆囊壁变薄，类似胆囊脓肿或积液。

2.浸润型腺癌较多见，约占腺癌的70%，可导致胆囊缩小，胆囊壁变硬且增厚。

3.硬化型腺癌可同时伴有胆道硬化，导致胆道任何部位发生梗阻。

4.粘液型腺癌肿瘤松软，容易破溃导致胆囊穿孔。

10%为未分化癌，5%为鳞状上皮细胞癌，恶性程度较高且有生长快和转移早的特点。

五．分期
（一）.临床分期
（Nevein与Maron根据侵犯胆囊壁的深度及扩散范围所作的分期，1976）
Ⅰ期：癌组织仅限于粘膜内，即原位癌。

Ⅱ期：侵及肌层。

Ⅲ期：癌组织侵及胆囊壁全层。

Ⅳ期：侵及胆囊壁全层合并周围淋巴结转移。

Ⅴ期：直接侵及肝脏或转移至其他脏器或远处转移。

(二). TNM分期（UICC，1987）
T1 ：肿瘤侵犯胆囊壁。

T1a：肿瘤侵犯粘膜。

T1b：肿瘤侵犯肌肉组织。

T2：肿瘤侵犯肌层及周围组织。

T3：浆膜和（或）1个器官被累及（肝脏浸润≤2cm）。

T4：2个或多个器官累及，或肝脏肿块>2cm。

N1a：胆管、十二指肠韧带淋巴结转移。

N1b：其他区域淋巴结转移。

M0：无远处转移。

M1：有远处转移。

六. 辅助检查
1.实验室检查其对胆囊癌的诊断意义不大，无特异性表现。

在晚期，总胆红素可明显增高，多为阻塞性，部分病人可出现胆固醇增高，碱性磷酸酶增高。

长期胆汁淤滞可引起谷草转氨酶及丙转氨酶升高，血沉增快。

2.B超,CT,MRI,MRCP等特异的影像学表现
3.细胞学检查
细胞学检查有直接取活检和抽取胆汁查癌细胞两种方法。

1.活检
（1）B超指引下对胆囊病变部位穿刺，该方法较为简单易行。

（2）胆道子母镜经皮经肝胆囊镜检查（PTCCS）。

（3）经腹腔镜取活检。

七.鉴别诊断
1. 小结节型胆囊癌与胆囊息肉、腺瘤及疏松小结石的鉴别：胆囊癌的早期诊断一直存在很大困难，致使能手术切除的患者不多，术后五年生存率更低。

胆囊息肉、腺瘤及疏松小结石等病变，在声像图上均可表现为自囊壁凸向腔内的小光团，后方不伴声影。

但在改变体位作多切面扫查，或以探头在胆囊部位反复快速压放及震动时，疏松小结石可移动，据此可区别于息肉及腺癌。

而后者体积多较小，在0.3～1.0cm之间，基底部窄，表面光整。

小结节型胆囊癌大多在1cm以上，基底宽，表面不光滑。

为提高胆囊癌的早期诊断，一些学者提出“胆囊小隆起性病变”这一术语，系指向胆囊内腔突出的局限性软组织隆起性病变，包括肿瘤性和非肿瘤性、良性和恶性。

白井氏曾把胆囊隆起性病变定为直径为1mm以上从胆囊粘膜明显向上突起的病变。

1985年日本确定胆囊小隆起性病变的最大直径规定在15mm以内，据统计，15mm以上的胆囊隆起性病变几乎都是恶性肿瘤性病变，而15mm以内的病变中虽然含恶性肿瘤性病变，但非肿瘤性病变仍占多数。

对早期胆囊癌的诊断，B超仍缺乏特异性，但若发现胆囊内不伴声影的不移动的软组织结节，其直径大于1cm者，应予高度警惕，做好随访复查。

2.蕈伞型胆囊癌与胆囊内炎性产物堆积、胧团、血块及浓缩胆汁的鉴别：以上病理变化均可在胆囊腔内形成声学界面。

在声像图可表现为腔内不规则形低回声区，后方不伴声影，内部回声可不均匀，分布于胆囊内后壁或颈、体各部位。

鉴别的关键在于细心观察胆囊内低回声与囊壁的关系，是堆积、附着还是囊壁向腔内突出的软组织肿瘤。

在观察其移动度时体位变动时应耐心等待5～10分钟，再复查团块在腔内的相对位置有无改变，不应稍作体位变动就立即下结论。

因为这些病变在粘稠胆汁中较比重大的致密结石对重力所致的位置移动敏感度为低，移动所需时间长，移动时间慢。

此外，诊断还需结合临床资料，如长期食欲不振，进食量减少的各种疾病，可致胆汁萎缩，密度增高，急慢性炎症时，脱落坏死细胞、炎性产物堆积、胧汁等颗粒状物质在胆囊内形成的声学界面，声像图上可显示为低回声，与软组织团类似，常致超声误诊。

对症状及声像图不典型的病例，短期内复查B超，动态观察腔内异常回声的变化，对鉴别诊断有一定价值。

3.厚壁型胆囊癌与慢性萎缩型、增殖型胆囊炎及其他疾病所致的继发性胆囊改变的鉴别：慢性萎缩型、增殖型胆囊炎系因长期反复炎症而致使胆囊壁纤维化、萎缩或增厚，可超过1.5cm，胆囊粘膜腔显著缩小，胆囊体积可缩小至4×1.5×1.5cm，并可与周围组织粘连，其声像图与厚壁型胆囊癌非常相似，其他疾病所致的胆囊壁增厚声像图表现为边界、轮廓清楚，囊壁为均匀一致性增厚，粘膜面清晰、连续，胆囊腔存在。

这些特点有别于呈不均匀性或局限性增厚的胆囊癌的厚壁型胆囊癌。

其他多种胆囊以外的病变，如急慢性肝炎、肝硬化合并腹水、肝坏死、低蛋白血症、肾炎、心衰等，均可致胆囊肿大，胆囊壁水肿，声像图表现为胆囊壁毛糙、增厚，厚度可达0.5～1.5cm，呈双层症。

值得强调的是，一些不宜手术的病例，特别是急慢性肝炎、肝硬化
等所致的胆囊壁水肿之继发性改变，若超声误诊为厚壁型胆囊癌或胆囊炎而行外科手术治疗，常可诱发致命的肝功能衰竭！
4.胆囊癌侵犯肝脏要和肝方叶癌侵犯胆囊相鉴别，一般说胆囊癌伴胆管扩张的高于肝癌，而肝癌侵犯门静脉伴发门静脉癌栓的又高于胆囊癌。

另外，位于胆囊颈、胆囊管的肿块可引起胆囊肿大、积液，当病灶侵犯肝总管或胆管形成肝门部肿块时，可引起高位胆管梗阻，易误诊为胆管癌，因此，对胆囊肿大积液或高位胆管梗阻者，应作胆囊颈、管部位的多切面仔细扫查。

5.肝管或上段胆管癌与晚期胆囊癌浸润、压迫胆道所致高位胆道梗阻的鉴别：二者声像图改变十分相似，晚期病例很难区分其原发病变，若能观察到正常的胆囊的图像，则更支持肝胆管癌的诊断。

八.治疗
1．手术治疗
胆囊癌病人主要治疗方法为手术治疗，然而大多数病人在手术时发现其癌肿已不可能被切除或仅能做姑息切除。

一般手术方式分为3种类型。

1.在因为胆囊结石或急性胆囊炎作切除手术后，意外地从病理切片中发现有胆囊癌，病变局限于胆囊壁的浆膜层以下。

绝大多数学者认为这类病人做胆囊切除已够，不必再进行扩大根治术，并认为即使再作手术扩大根治范围，也不一定能改变生存率和预后。

2.术中已明确为胆囊癌者，病变已侵犯浆膜层，有或无局部转移，尚有可能作手术切除者，可考虑进行扩大根治性胆囊切除术。

可在胆囊切除同时在胆囊床周围作肝组织局部切除，范围至少2 cm。

清扫胆囊周围淋巴引流区如门静脉、肝动脉和肝外胆管周围等淋巴结。

如癌肿侵犯胰腺后面时，还须加作胰十二指肠切除术。

有人更有扩大的作肝右前叶和肝左内叶切除和门静脉切除，并作重建术等，以求根治。

但手术范围的扩大，可明显增加手术的死亡率，且能否提高治疗效果还是可疑的。

一般认为，胆囊癌已侵犯浆膜层，即使作扩大根治术，效果也不会理想。

3.胆囊癌已扩散至胆管，并有肝脏多处转移灶，此时已不可能作根治术。

这类病人可作一些姑息性手术，以减轻症状，提高生活质量。

如有梗阻性黄疸须作胆管引流术，以减轻黄疸和皮肤瘙痒；如产生幽门梗阻，则作胃空肠吻合术等。

2. 放射治疗
胆囊癌早期症状不典型，手术根治切除率较低，行扩大根治术后复发率高，且是导致死亡的主要原因，故主张手术合并放射治疗。

胆囊癌对放疗有一定敏感性，手术加放疗可延长生命，改善生活质量。

1.术中内照射对于Nevein氏分期Ⅴ期，姑息手术行术中内照射治疗（IORT）用回旋加速器产生的电子束照射肝切缘，肝、十二指韧带可能残存的癌灶，术中一次照射剂量为20～30Gy，B OSSee报道放射治疗后能解除疼痛减轻黄疸。

2.术后行体外照射适用于胆囊癌根治术后或姑息切除术后，以及手术不能切除者。

总量为30～50Gy,共3～4周进行。

照射范围为肿瘤原发部位和肝门附近。

Todoroki报道对于晚期胆囊癌，胆囊切除加放疗患者，3年累计生存率为10.1%，对照组为O。

对于不能手术切除的胆囊癌病人，Wahobo主张给予大剂量放疗，用量70Gy，7～8周内完成，可能延长生存期。

如在照射中黄疸加深，或持续性能疼痛，或B超检查病变较前发展，即认为放射治疗无效，应终止照射。

化学药物治疗
3. 化学药物治疗
（一）介入化学治疗
晚期胆囊癌除向囊外发展直接侵犯肝脏外，并通过淋巴管向肝门区淋巴结和肝十二指肠韧带内淋巴结转移，导致肝门至胰头区肿块和阻塞性黄疸；也可经血道向肝内和远处脏器转移。

上述胆囊癌的囊外发展，大降低了外科手术切除率，故生存率极低。

采取综合措施，杀灭或局限囊外浸润
或转移灶，创造时机争取Ⅱ期手术切除；或配合手术，争取辅助措施杀灭手术后残存的瘤灶或癌细胞团，是近年来研究的重点，其中发挥重要作用的强有力措施是（超）选择性胆囊动脉或肝动脉灌注化疗技术。

.选择性动脉灌注化疗
适应症：相对局限，仅对邻近肝脏直接浸润的进展期癌，为保证手术切除和切除后残瘤癌细胞的杀灭，应在术前术后分别进行动脉灌注化疗。

肝脏浸润和肝门等处淋巴结的进展期癌动脉灌注化疗是控制癌肿发展的有效措施，应与其他措施配合定期进行。

禁忌证：身体严重虚弱，肝、肾、心和骨髓功能明显不全者，不适合灌注化疗。

方法：
（1）病人准备：手术或穿刺活检查明确癌的病理类型，以针对性用药。

影像学资料明确肿瘤涉及范围，以指导选择插管之动脉和以后临测对照疗效，最好为CT或MRI，细致的超声检查也可满足要求。

其他血管造影术的常规准备。

（2）器械准备：同肝癌。

（3）灌注方法：与肝癌相似。

胆囊动脉起源于肝右动脉主干，早期胆囊癌要超选择到肝右动脉至胆囊动脉行灌注化疗，介胆囊动脉纤细超选择进入困难，可用明较海绵将肝右动脉远端分支栓塞，尔后经肝右动脉主干灌注，药物即可大部分进入胆囊动脉。

进展期胆囊癌侵犯肝脏时多侵犯右叶前段，此时插管至肝右动脉主干灌注化疗，可同时兼顾胆囊原发癌及肝脏浸润癌。

进展期胆囊癌侵犯肝脏并有肝门等淋巴结转移者，导管只需插入至总动脉，灌注药物可进入肝固有动脉、胆囊动脉和胃十二指肠动脉，同时兼顾胆囊原发癌、肝浸润癌和肝十二指肠韧带的淋巴结转移癌。

淋巴结转移灶压迫胆道致梗阻性黄疸者还要经皮穿刺胆道引流、胆管扩张或胆道内支架植入术。

2.选择性动脉栓塞治疗
适应证和禁忌证：胆囊癌浸润肝脏，可见胆囊动脉与肝右动脉搏间形成吻合，如能超选择至这些异常吻合支的供血干，可行碘油抗癌药乳剂栓塞治疗。

早期胆囊癌、栓塞胆囊动脉引起胆囊坏死；近期胆囊癌发生淋巴结转移者，栓塞引起胃和胰腺严重反应，上述二种情况不能进行栓塞治疗技术：如肝癌动脉栓塞治疗，超选择插管至肝右动脉干，造影证实为癌区供养血管，先行灌注化疗，尔后以碘油抗癌药乳剂栓塞，栓塞剂一般用5～10ml即达满意栓塞效果。

辅助措施：①镇痛：栓塞产生的疼痛较原发性肝癌剧烈，有效止痛是成功栓塞的保证，可全身使用镇痛剂如哌替啶，也可经导管部灌注2%利多卡因或1%普鲁卡因3～5ml止痛；②其他：参见肝癌栓塞治疗内容。

全身性化疗
胆囊癌对各种化疗药物均无不敏感，很难观察其疗效，但近年来随着化疗药物不断开发临床大量研究，对于根治术后化疗和不能手术者，或术后复发的患者，化疗都有一定的疗效。

适应证：①不宜手术或放疗和各期病人；②晚期及广泛转移，骨髓、肝肺、心、肾功能正常者；
③手术或放疗后巩固治疗，或手术、放疗后复发或转移的患者。

.联合化疗
（1） FAM方案：
5-FU 600mg/m2，静脉滴注，第1、8、29、36天；
ADM 30mg/m2，静脉注射，第1、29天；
MMC 6mg/m2，静脉注射，第10天。

6周一疗程，休息4～6周，行第2疗程。

25%有效，平均生存期8.4个月。

（2）FAB方案
5-FU 400～600mg/m2，第1、22天，200～400mg/m2，第4、26天，静脉滴注；ADM 60mg/m2，第1天，45mg/m2，第22天，静脉注射；
卡莫司汀150mg/m2，静脉注射。

4周为一疗程。

治疗有效率40%左右，平均生存11个月。

（3）FM方案
5-FU 500mg/m2，静脉滴注，第1～3天；
MMC 6mg/m2，静脉注射，第1～3天。

用药3天为一周期，休息4～5周可重复一次，4～6个周期为一疗程。

单药化疗
卡莫司汀（BCNU）：125mg/次.d,静脉点滴,连用3次为一疗程,间隔6～8周可行第二疗程.主要毒性为骨髓抑制,多在用药8～10天时出现白细胞和血小板下降,用药后6周达最低值；其次为消化道反应，出现恶心、呕吐，少数病人出现肝功能损害、谷丙转氨酶升高等。

优福定（UFT）：口服，每次4片，每天3次，4～8周为一疗程，疗效较替加氟（FT-207）稍高，毒副作用同5-FU，但较轻。

替加氟（FT-207）：本品为氟尿嘧啶的衍生物，在体主要经肝脏转移变为氟尿嘧啶而起作用，其作用与氟尿嘧啶相同，化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，而毒性仅为其1/5～1/6。

本品口服吸收良好，持续时间为12～20小时，可均匀地分布于肝、肾、小肠、脾和脑。

用法：200～400 mg/次，口服，每天3次，20～40g为一疗程。

3.中晚期手术后，可辅以中医药治疗，通过扶正祛邪、益气、养血、调和脾胃，使病人体质得到一定程度恢复。

化疗与中药全用，可减少化疗药物的毒副作用，提高机体免疫能力，以使病人耐受治疗，同时有疗效相加之功效。

放疗时配合中药，可减轻放疗的损伤，促进机体正常功能的恢复，增强体质，提高疗效。

4.免疫治疗
免疫治疗在胆囊癌的治疗中还属探索阶段，若辅以化疗、放疗或手术治疗，可以提高免疫能力，增强治疗效果。

一般免疫药物为干扰素、LAK细胞、溶链菌素、免疫核糖核酸。

5.其他各种对症支持治疗
九.护理
1.注意饮食的调节胆囊癌病人因胆汁排泄不畅影响食物的消化和吸收,特别是对脂肪性食物更难消化,病人常表现纳呆、食少、腹胀、大便不调。

选择易消化吸收并富有营养的食物，如新鲜水果和蔬菜，少吃或不吃高脂肪食物，禁烟酒，多饮开水。

2.心理护理情绪因素对疾病的发展和治疗效果及预后都有着重要关系。

医护人员应鼓励病人保持愉快的心态，树立战胜疾病的信心，充分发挥机体的潜在能力，使患者能够积极配合治疗，提高效果。

3.静卧休息时应保持舒适的卧位，一般以左侧卧位、仰卧位为佳，以防胆囊部位受压。

4.鼓励病人做些力所能及的事，以转移不良情绪，自我调理心态，如练气功、散步、听科普知识，做到动静结合。

5.密切观察体温、脉搏、呼吸、血压的变化，防止合并症的发生。