有机硒药物的研究进展.

有机硒药物的研究进展
摘要:硒是人类身体发育过程中的必需的微量元素之一,随着对其具体作用认识的深入,对于有机硒化合物药用价值的研究也不断取得进展。

目前研究表明有机硒类药物具有抗氧化、抗肿瘤、消除炎症等功效,已经成为药物开发的研究热点。

因此研究硒元素的化学和生物特性以此来开发有机硒类药物具有广阔的前景。

本文将对硒的特性和药物功能、有机硒药物的研究现状进行综述。

关键词:有机硒化合物,药物,活性
Abstract:Selenium is one of the essential trace element the human body during development, with the depth of their knowledge of the specific role for the medicinal value of organic selenium compounds also continue to make progress. The present study showed organic selenium drugs have antioxidant, anti-tumor, eliminate inflammation and other effects, has become a hot spot for drug development. Therefore, chemical and biological characteristics of selenium organic selenium in order to develop drugs and has broad prospects. This paper will feature selenium and pharmaceutical activities, the status quo of organic selenium drugs were reviewed.
Key word:Organoselenium compounds,Drug,Activity
最早1817年Berzeliu发现了硒元素,最初人们将其视为有毒的物质,直到1957年Schuar等发现了硒元素的营养作用,科学家们才开始对其进行深入研究。

硒元素是人体必需的微量元素,被誉为“抗癌元素”[1-2]。

硒元素在人体内以硒蛋白质的形式存在,主要是构成谷胱甘肽过氧化物酶的活性中心[3], 其药理作用也是通过参与谷胱甘肽过氧化物酶的制备来发挥抗氧化作用。

近年来, 有机硒化合物对于抗病毒、抗肿瘤都具有广泛的疗效,而且以其低毒性的特点已经成为国内外药物研究的热点。

1.硒的生物特性及功能
很多研究结果表明,硒有许多生物学作用,对于克山病、癌症甚至延缓衰老都具有很好的作用。

硒在人体内的存在形式也是多样的,实验证明硒在人体内是结合蛋白质来发挥作用的。

硒与蛋白质的结合形式有两种,一种是以离散因子存在,另一种是以共价键结合存在。

硒以离散因子形式存在只出现在细菌中,以共价键结合蛋白质涉及硒半胱氨酸和硒蛋氨酸。

硒蛋氨酸可以替代蛋氨酸,硒半胱氨酸则发挥特定作用,硒半胱氨酸位于活性状态时催化氧化-还原反应, 因此硒半胱氨酸也被称为第21种氨基酸。

硒最重要的生物功能就是构成谷胱甘肽过氧化酶, 催化还原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽,将有毒的过氧化物变为无毒的羟基化物,在谷胱甘肽过氧化酶中发生氧化还原反应的唯一原
子就是硒, 过氧化物在谷胱甘肽过氧化酶的催化下分解, 从而保护细胞及其组织不被过氧化物破坏[4]。

同时硒和维生素E是具有协同作用的抗氧化剂。

2.硒的药物活性研究
自从研究发现硒可以抗癌以后,人们开始对其多种功能进行研究[5]。

2.1营养作用
Sohwarz最早发现含有硒元素的食品可以改善营养性肝坏死,表明其具有营养作用,当动物摄取的硒元素不足时,动物体会表现出肌营养不良的症状[6],也会破坏动物的繁殖过程。

而且硒元素对于多种营养缺乏型疾病具有预防功能,包括延缓衰老、预防心血管疾病、大骨节病等[7]。

目前人们对于硒元素营养价值的发现不断深入。

2.2抗氧化活性
人体内存在很多游离的氧自由基,性质活跃且具有攻击性,既是人体衰老的原因很多癌症发生的原因。

当人体内的不饱和脂肪酸受到自由基作用时,就会生成过氧化物,造成细胞膜结构和功能的破坏,影响人体的自我修复[8]。

谷胱甘肽过氧化物酶
作为最早发现的硒蛋白,在动物体内广泛存在,这种酶具有抗氧化作用,可以阻止不饱和脂肪酸的过氧化反应[9],从而保护细胞膜和其他细胞内的结构功的稳定。

2.3抗炎作用
炎症是动物机体对外界侵袭因素产生的防御性反应,包括一系列的病理生理反应,但炎症的发生必然和活性氧有关。

花生四烯酸的代谢途径中,通过脂质加氧酶和环加氧酶代谢途径产生炎症介质,如白三烯和血栓素等[10]。

而Ebselen 衍生物、苯并异硒唑衍生物、取代苯基二硒化物等都可以抑制这一炎症发生过程。

同时炎症大多伴有中性粒细胞的浸润,释放溶酶体,产生过氧化物进而造成细胞破坏。

郭颖[11]发现苯并异硒唑酮磺酰胺类化合物可以抑制巴豆油造成的肿胀耳中的髓过氧化物酶含量,可延缓急性炎症时中性粒细胞的浸润过程。

2.4抗癌症活性
硒元素的抗癌作用机制较为复杂,目前研究表明硒元素的抗癌机制主要有:诱导细胞凋亡、改善细胞免疫作用,调控癌细胞的发育模式,影响基因的表达等
[12,13,14,15]。

张蕾[16]等以依布硒林为先导化合物设计了有机硒化合物Eb, 通过体外实验证明该化合物对人口腔舌癌Tca83有明显抗癌作用,各浓度的Eb组都有明显的抗癌作用, 可以诱导Tca83细胞凋亡。

在光学显微镜下, Eb对Tca83细胞的作用随化合物浓度的增加凋亡细胞也随之增多,证明硒化合物Eb能抑制Tca83细胞的增殖, 促进细胞凋亡。

3.有机硒药物的研究现状
3.1抗肿瘤活性化合物
最早,IPC[17]研究发现亚硒酸钠对于7,12-二甲基苯蒽诱导的
乳腺癌小鼠模型有明显抗肿瘤作用,CH3SeH的前体化合物
(CH32SeCH2COOH、CH3SeCys也具有抗肿瘤活性, 而且其药效比无机的亚硒氰酸钠要强。

二烯丙基硒化物的抗肿瘤活性也比二烯丙基硫化物高出300多倍[18]。

Andreadon[19]等设计了18个含硒的硒代半胱氨酸衍生物,这些化合物可以被肾半胱氨酸共轭物β-裂合酶催化生成含硒的化学保护剂或抗癌药物。

我国的研究人员还利用黄芪、丹参等中药[20]或柠檬酸[21]与硒进行结合设计了新的硒化合物, 发现其也有抑制肿瘤生长, 增强细胞免疫功能的作用。

3.2抗炎活性化合物
Stayhi等对Eb进行研究发现除了具有抗氧化活性外,也具有很好的抗炎活性,而且毒性很低, Eb能抑制s-脂氧酶, 对VCF、GO致大鼠足肿都有很好的治疗效果。

而且它是目前普遍认可的模拟GSH-Px最成功的小分子有机硒化合物[22],其对多种炎症模型的效果都优于非甾类抗炎药物[23],是一种很有前景的的抗炎抗氧化和治疗癌症的药物。

3.3其他活性化合物
May[24]等人设计合成的4-羟基-α-甲基苯基氨乙基硒是第一个口服有效的含硒抗血压药物。

Koketsu[25]等对一系列硒氮杂苯衍生物的抑菌作用进行研究,发现其中部分衍生物对大肠杆菌、金色葡萄球菌有抑制效果。

还
有的有机硒化合物对于真菌也有抑制效果。

有机硒化合物优于硒元素所具有的生物特性和生化功能因在治疗多种疾病方面都具有广阔的前景,是当前药物研究的热点。

利用硒元素的化学和生物学性质，不断合成新型的有机硒化合物，逐步阐明该类化合物的药理作用,将日益受到人们的关注。

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