仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备
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搪瓷
只
ｌ
7
水析罐
5０0L
100L
只
ｌ
８
离心机
SS－600
不锈钢
只
1
9
热风循环烘箱
1/2ＣT-C-I(防爆）
IＣrｌ８NigTｉ
只
l
10
脱色锅
Φ８00/９0０
３０4L
只
1
11
结晶锅
Φ7０0/８0０
316Ｌ
只
1
12
过滤器
Φ60０
ICr1８NigTi
只
13
离心机
SS一６0０
３1６L
只
l
14
甲醇高位槽
Φ600Ｘ8０0卧式
含量：36.5-3７.4%
3
吡啶
试剂
外观:无色或淡黄色透明液体
沸程：1１3-1１７ｏC≥95%
4
无水乙醇
工业
外观:无色澄明液体，无异臭
乙醇≥9９.５%
5
原甲酸三乙酯
工业
外观:无色透明液体
含量:≥９4%
６
盐酸
工业
精制
外观:无色或淡黄色透明液体
含量：35－3８%(ｇ/ｇ)
７
二甲基甲酰胺
工业
外观:无色透明油状液体沸程;１50-１55ｏC≥95%
经典的合成方法:（这里介绍５种）
1、采用甲地孕酮为原料
用甲地孕酮作原料,在反应罐内依次加入乙醇、环已烯、把炭,回流５小时，再加酸进行转位反应生成醋酸甲轻孕酮,取样用薄层法检测原料点，以原料点基本消失为反应终点。
２、采用1７羟基黄体酮醋酸酯为原料
1７羟基黄体酮醋酸酯经醚化，碱化和上次甲基反应生成６位次甲基物,再经6位加氢和转化反应生成醋酸甲羟孕酮。本条反应路线也是一些公司采用生产的路线。
℃-64℃温度下干燥,得醚化物。
水解反应:
在2０OL搪瓷反应罐内加入二甲基甲酰胺,并搅拌，加入醚化物,调节罐内温度至
２0℃士2℃,加入盐酸，在20℃士２℃时保温1小时，保温毕，加入碳酸氢钠水溶液,
拉入500L水析罐，水析１小时，离心、水洗至中性,甩干，在温度58－６4℃下干燥，得
醋酸甲羟孕酮水解物。
仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备
———————————————————————————————— 作者:
———————————————————————————————— 日期：
生意社20１0年0７月２2日讯
一、醋酸甲羟孕酮简介:
醋酸甲羟孕酮为孕激素类药物，主要功能是促进并维持妊娠前期与妊娠期的子宫变化。醋酸甲羟孕酮原料药是白色或类白色结晶性粉末,在氯仿中极易溶解，在丙酮中溶解，在醋酸乙酯中略溶,在无水乙醇中微溶，不溶于水。
分子式:Ｃ24Ｈ3４O４
分子量:３8６.5３
国际通用名:medroｘｙpoｒgesteroｎe aｃeaｔe
中文名称：醋酸甲羟孕酮
其它名称：安宫黄体酮
化学名:孕甾－4-烯-３，２0－二酮，17-（醋酸酯)-6α-甲基
17-羟基-６α-甲基孕甾-4-烯－3，20－二酮醋酸酯
CAS：７１-58-9
二、醋酸甲经孕酮粗制
醋酸甲轻孕酮精制:
将二氯甲烷、甲醇（或混合溶剂ｄ=０．95)投入脱色罐，并搅拌,而后投入醋酸甲羟孕
酮水解物8．66kｇ溶解,待溶解完全后，加入活性炭。加热到40士1℃脱色半小时,而
后过滤，检查是否有漏炭，滤饼用甲醇、二氯甲烷混合混剂，回流趁热洗涤粉末活性炭，
过滤,合并滤液。于结晶罐在55－65℃常压蒸馏,馏出液1２．5倍时(相对醋酸甲羟孕酮
在烧杯加入14mｌ饮用水和2.0g碳酸氢钠,搅拌，备用。
在三口烧瓶中加入二甲基酰胺,醚化物,调节温度20±2℃，加入盐酸,在20±２℃条件下保温１小时,保温毕加入碳酸氢钠水溶液，调节PＨ值6.５-7，水析１小时，过滤，用１０0mｌ饮用水冲洗,在5０℃烘箱内干燥4小时以上，得水解物。
在三口烧瓶中加入水解物，甲醇，二氯甲烷和活性炭，加热回流30分钟，过滤，常压浓缩至约留40mｌ母液,冷却至2０℃，过滤，用甲醇适量洗涤滤饼,干燥得醋酸甲羟孕酮成品。
5、用3β－甲氧基-17α－乙酰氧基孕甾-3,５-二烯-20-酮用原料
3β-甲氧基-1７α-乙酰氧基孕甾－３，5－二烯-20-酮经加成，水解,还原,消除生成6-次甲基-１７α－乙酰氧基黄体酮，再经氢化反应生成醋酸甲羟孕酮。
三、醋酸甲羟孕酮精制:
工艺过程：
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇40ml,原甲酸三乙酯16ｍl,醋酸甲羟孕酮粗品20g,控制内温20±1℃,慢慢地加入对甲苯磺酸1g,在20±１℃保温反应２0分钟,用适量吡啶中和至PＨ值6-7，继续搅拌10分钟,用冰浴降温至１0℃，保温半小时,过滤,用１0ml甲醇洗涤,收集滤液备用,醚化物用饮用水洗至中性,在5０℃烘箱内干燥４小时以上,得醚化物。
8
碳酸氢钠
工业
外观:Байду номын сангаас色结晶性粉末
含量:９9.8-１00.３%
９
二氯甲烷
工业
外观:无色透明液体
气相含量:≥99%
10
甲醇
工业
外观:无色透明液体
沸程:64-65.5ｏC≥95%
1１
活性炭
药用
外观:黑色､无臭､无味的细微颗粒｡
©2０10.7 生意社 chｉna.toｏcle.cｏｍ
３.生产过程
醚化反应：
四、醋酸甲羟孕酮精制工艺
1.生产设备
编号
设备名称
设各规格及型号
材质
单位
数量
１
无水乙醇计量罐
5ＯＬ
ICrl8NigTＩ
只
l
2
醚化罐
100Ｌ
搪瓷
只
l
３
离心机
SＳ-６０0
不锈钢
只
l
4
热风循环烘箱
１/2ＣT-Ｃ－I(防爆)
ICｒ18ＮigTi
只
ｌ
5
二甲基甲酰胺计量罐
IOOL
ＩCrl８NigTｉ
只
1
6
水解罐
100L
31６L
只
l
15
二氯甲烷高位槽
Φ５00X８00立式
316L
只
1
16
真空烘箱
FZG一１5
３１6L
只
1
©201０.7 生意社 chinａ.ｔooｃlｅ.ｃｏm
２．生产原辅料
序号
名称
规格
主要质量标准
1
醋酸甲羟孕酮粗品
原料
外观:白色或类白色结晶性粉末
含量≥8%,其它幽体≤4%
２
对甲苯磺酸
试剂
外观:无色透明液体,无悬浮物
3、采用17羟基黄体酮醋酸酯为原料
17羟基黄体酮经缩合反应将3位和20位酮基保护起来,再通过环氧反应和格氏反应在6位上甲基,经转位反应生成6α－甲基-17α-羟基黄体酮,然后通过酰化，水解反应在17位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
４、用双烯醇酮作原料
双烯醇酮经环合酰化等反应１7位上羟基,再经环氧、格氏、水解、氧化和消除转位反应６位上甲基，然后经酰化1７位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
在干燥的反应罐中(100Ｌ搪瓷)加入无水乙醇,原甲酸三乙醋,并搅拌,加入
醋酸甲羟孕酮粗品20ｋg,调节罐内温度20℃士1℃，当T=２0℃士1℃时，加入对甲苯磺
酸,保温反应20分钟,保温毕，加吡啶1L,中和,搅拌10分钟，降温至１0℃，在10
℃士1℃日寸,保温半小时，离心，用1０L甲醇洗涤，然后用水冲洗至中性，甩干,在58
只
ｌ
7
水析罐
5０0L
100L
只
ｌ
８
离心机
SS－600
不锈钢
只
1
9
热风循环烘箱
1/2ＣT-C-I(防爆）
IＣrｌ８NigTｉ
只
l
10
脱色锅
Φ８00/９0０
３０4L
只
1
11
结晶锅
Φ7０0/８0０
316Ｌ
只
1
12
过滤器
Φ60０
ICr1８NigTi
只
13
离心机
SS一６0０
３1６L
只
l
14
甲醇高位槽
Φ600Ｘ8０0卧式
含量：36.5-3７.4%
3
吡啶
试剂
外观:无色或淡黄色透明液体
沸程：1１3-1１７ｏC≥95%
4
无水乙醇
工业
外观:无色澄明液体，无异臭
乙醇≥9９.５%
5
原甲酸三乙酯
工业
外观:无色透明液体
含量:≥９4%
６
盐酸
工业
精制
外观:无色或淡黄色透明液体
含量：35－3８%(ｇ/ｇ)
７
二甲基甲酰胺
工业
外观:无色透明油状液体沸程;１50-１55ｏC≥95%
经典的合成方法:（这里介绍５种）
1、采用甲地孕酮为原料
用甲地孕酮作原料,在反应罐内依次加入乙醇、环已烯、把炭,回流５小时，再加酸进行转位反应生成醋酸甲轻孕酮,取样用薄层法检测原料点，以原料点基本消失为反应终点。
２、采用1７羟基黄体酮醋酸酯为原料
1７羟基黄体酮醋酸酯经醚化，碱化和上次甲基反应生成６位次甲基物,再经6位加氢和转化反应生成醋酸甲羟孕酮。本条反应路线也是一些公司采用生产的路线。
℃-64℃温度下干燥,得醚化物。
水解反应:
在2０OL搪瓷反应罐内加入二甲基甲酰胺,并搅拌，加入醚化物,调节罐内温度至
２0℃士2℃,加入盐酸，在20℃士２℃时保温1小时，保温毕，加入碳酸氢钠水溶液,
拉入500L水析罐，水析１小时，离心、水洗至中性,甩干，在温度58－６4℃下干燥，得
醋酸甲羟孕酮水解物。
仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备
———————————————————————————————— 作者:
———————————————————————————————— 日期：
生意社20１0年0７月２2日讯
一、醋酸甲羟孕酮简介:
醋酸甲羟孕酮为孕激素类药物，主要功能是促进并维持妊娠前期与妊娠期的子宫变化。醋酸甲羟孕酮原料药是白色或类白色结晶性粉末,在氯仿中极易溶解，在丙酮中溶解，在醋酸乙酯中略溶,在无水乙醇中微溶，不溶于水。
分子式:Ｃ24Ｈ3４O４
分子量:３8６.5３
国际通用名:medroｘｙpoｒgesteroｎe aｃeaｔe
中文名称：醋酸甲羟孕酮
其它名称：安宫黄体酮
化学名:孕甾－4-烯-３，２0－二酮，17-（醋酸酯)-6α-甲基
17-羟基-６α-甲基孕甾-4-烯－3，20－二酮醋酸酯
CAS：７１-58-9
二、醋酸甲经孕酮粗制
醋酸甲轻孕酮精制:
将二氯甲烷、甲醇（或混合溶剂ｄ=０．95)投入脱色罐，并搅拌,而后投入醋酸甲羟孕
酮水解物8．66kｇ溶解,待溶解完全后，加入活性炭。加热到40士1℃脱色半小时,而
后过滤，检查是否有漏炭，滤饼用甲醇、二氯甲烷混合混剂，回流趁热洗涤粉末活性炭，
过滤,合并滤液。于结晶罐在55－65℃常压蒸馏,馏出液1２．5倍时(相对醋酸甲羟孕酮
在烧杯加入14mｌ饮用水和2.0g碳酸氢钠,搅拌，备用。
在三口烧瓶中加入二甲基酰胺,醚化物,调节温度20±2℃，加入盐酸,在20±２℃条件下保温１小时,保温毕加入碳酸氢钠水溶液，调节PＨ值6.５-7，水析１小时，过滤，用１０0mｌ饮用水冲洗,在5０℃烘箱内干燥4小时以上，得水解物。
在三口烧瓶中加入水解物，甲醇，二氯甲烷和活性炭，加热回流30分钟，过滤，常压浓缩至约留40mｌ母液,冷却至2０℃，过滤，用甲醇适量洗涤滤饼,干燥得醋酸甲羟孕酮成品。
5、用3β－甲氧基-17α－乙酰氧基孕甾-3,５-二烯-20-酮用原料
3β-甲氧基-1７α-乙酰氧基孕甾－３，5－二烯-20-酮经加成，水解,还原,消除生成6-次甲基-１７α－乙酰氧基黄体酮，再经氢化反应生成醋酸甲羟孕酮。
三、醋酸甲羟孕酮精制:
工艺过程：
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇40ml,原甲酸三乙酯16ｍl,醋酸甲羟孕酮粗品20g,控制内温20±1℃,慢慢地加入对甲苯磺酸1g,在20±１℃保温反应２0分钟,用适量吡啶中和至PＨ值6-7，继续搅拌10分钟,用冰浴降温至１0℃，保温半小时,过滤,用１0ml甲醇洗涤,收集滤液备用,醚化物用饮用水洗至中性,在5０℃烘箱内干燥４小时以上,得醚化物。
8
碳酸氢钠
工业
外观:Байду номын сангаас色结晶性粉末
含量:９9.8-１00.３%
９
二氯甲烷
工业
外观:无色透明液体
气相含量:≥99%
10
甲醇
工业
外观:无色透明液体
沸程:64-65.5ｏC≥95%
1１
活性炭
药用
外观:黑色､无臭､无味的细微颗粒｡
©2０10.7 生意社 chｉna.toｏcle.cｏｍ
３.生产过程
醚化反应：
四、醋酸甲羟孕酮精制工艺
1.生产设备
编号
设备名称
设各规格及型号
材质
单位
数量
１
无水乙醇计量罐
5ＯＬ
ICrl8NigTＩ
只
l
2
醚化罐
100Ｌ
搪瓷
只
l
３
离心机
SＳ-６０0
不锈钢
只
l
4
热风循环烘箱
１/2ＣT-Ｃ－I(防爆)
ICｒ18ＮigTi
只
ｌ
5
二甲基甲酰胺计量罐
IOOL
ＩCrl８NigTｉ
只
1
6
水解罐
100L
31６L
只
l
15
二氯甲烷高位槽
Φ５00X８00立式
316L
只
1
16
真空烘箱
FZG一１5
３１6L
只
1
©201０.7 生意社 chinａ.ｔooｃlｅ.ｃｏm
２．生产原辅料
序号
名称
规格
主要质量标准
1
醋酸甲羟孕酮粗品
原料
外观:白色或类白色结晶性粉末
含量≥8%,其它幽体≤4%
２
对甲苯磺酸
试剂
外观:无色透明液体,无悬浮物
3、采用17羟基黄体酮醋酸酯为原料
17羟基黄体酮经缩合反应将3位和20位酮基保护起来,再通过环氧反应和格氏反应在6位上甲基,经转位反应生成6α－甲基-17α-羟基黄体酮,然后通过酰化，水解反应在17位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
４、用双烯醇酮作原料
双烯醇酮经环合酰化等反应１7位上羟基,再经环氧、格氏、水解、氧化和消除转位反应６位上甲基，然后经酰化1７位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
在干燥的反应罐中(100Ｌ搪瓷)加入无水乙醇,原甲酸三乙醋,并搅拌,加入
醋酸甲羟孕酮粗品20ｋg,调节罐内温度20℃士1℃，当T=２0℃士1℃时，加入对甲苯磺
酸,保温反应20分钟,保温毕，加吡啶1L,中和,搅拌10分钟，降温至１0℃，在10
℃士1℃日寸,保温半小时，离心，用1０L甲醇洗涤，然后用水冲洗至中性，甩干,在58