(临床医学)细菌耐药与抗菌药物合理使用王新民修改
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水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 • 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 • 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一
13
Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
产ESBLs菌株的耐药特点
• 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素 类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药， 而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001， NCCLS）
ESBLAmpC来自多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
18
（二）孔蛋白改变、主动外排
1. 孔蛋白改变、渗透障碍
2. 主动外排
耐药：低水平 浓度梯度 持续渗入 最
终达到有效浓度
铜绿假单胞菌、大肠埃希 菌、变形杆菌、不动杆菌 等。
耐药：多重耐药 同时产生多种结构无关的
抗感染药物耐药，甚至对 消毒剂、去垢剂也耐药 铜绿假单胞菌、大肠埃希 菌、其他肠道阴性菌
19
（三）抗菌靶位改变：获得性
甲氧西林耐药葡萄球菌MRS 耐万古霉素肠球菌VRE
对β-内酰胺类高度耐药 对结构无关的抗菌药耐药
：红霉素、克林霉素、庆 大霉素、TMP、喹诺酮 仅对少数药物敏感：万古 霉素、替考拉林
革兰阴性杆菌中 AmpC 酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
11
Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
临床关注的主要-内酰胺酶
•超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)
•高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
克拉维酸 抑制 + + +
+
+ +
-
代表酶
G+菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42,SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
-内酰胺酶：最主要的灭活酶
• 目前已发现300多种，ESBLs超过150种 • 新的种类不断出现 • 对-内酰胺抗生素造成威胁
9
-内β -酰内酰胺胺酶酶的的分分子子结结构分构类分类
β -内酰胺酶
丝氨酸酶
金属酶
A 类酶
C 类酶
D 类酶
B 类酶
（质粒介导） （染色体介导） （同 C 类酶但为质粒介导）（染色体介导）
3
一、抗菌药物应用现状
4
• 中国：18万吨/年，138克/人。10倍于美国。 • 抗菌药物使用率：56.93%（2002年；WHO
调查，国际平均值约为30%）。 • 抗菌药物使用强度：76DDD/100人/天（2007
年）。欧洲15个国家， 21DDD/100人/天（ 2002年）。
5
二、细菌耐药性的产生
•碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组
-内酰胺酶
☆ 金属-内酰胺酶：广泛耐药
现代抗感染治疗中尚未突破
0.4
的难点。
0.2
病死率
0 非ESBL
ESBL
12
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
• 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
17
Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
产 ESBL 与 AmpC 的差别
• 耐药谱 • 对三代头孢 • 头孢吡肟 • 哌酮/舒巴坦 • 氧哌/三唑 • 头霉菌素 • 碳青霉烯类
10
-内酰胺酶的分类
Ambler 分类 A
C D 未定 B
Bush 分类 2a 2b 2be
2br 2c
2e 2f
1 2d 4 3
质粒或染 色体介导 P P,C P
P P
C C
C,P P C,P C,P
主要底物
青霉素类 青霉素类、头孢菌素类 青霉素类 一二三代头孢菌素 单环-内酰胺类 青霉素类 青霉素类 羧苄西林 头孢菌素类 青霉素类、头孢菌素 类、碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类、邻氯西林 青霉素 全部-内酰胺类包括碳 青霉烯类
6
细菌耐药的主要机制
抗菌靶 位改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变；主动外排。
天然耐药；其他
灭活酶或钝化酶产生
7
（一）灭活酶的产生
• -内酰胺酶 • 氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰
转移酶和核苷转移酶 • 氯霉素乙酰转移酶 • 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶、
林可霉素、克林霉素乙酰化酶
8
质粒或染色体介导 VanA—F等耐药表型，其
中VanA、VanB具有临床 价值，其他耐药水平低。
20
（四）其他
天然耐药: 区别于获得性 详见于后<基本原则>部分
磺胺类： 对氨苯甲酸 喹诺酮类：靶位变异、质粒介导的靶位
• 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸 菌、沙雷菌等高产AmpC酶
• 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对 AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株 的作用
16
产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高
• 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合 药不一定有效
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AmpC 酶 特点（1）
• 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产 AmpC β-内酰胺酶的突变株
• 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶， 相反，克拉维酸是强诱导剂
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AmpC 酶 特点（2）
细菌耐药与抗菌药物的
合理应用
王新民
1
2007年世界卫生报告：细菌耐药为威胁人 类安全的严重公共卫生问题之一。
2011年WHO：“抵御耐药性——今天不采 取行动，明天就无药可用”。 2011年4月7日中国卫生部合理用药专家委 员会发布倡议书 ：合理使用抗菌药物，有 效遏制细菌耐药。
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内容提要
抗菌药物应用现状 细菌耐药性的产生 细菌耐药性的变迁 抗菌药物的合理应用 常见耐药细菌的防治建议 热点问题
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Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
产ESBLs菌株的耐药特点
• 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素 类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药， 而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001， NCCLS）
ESBLAmpC来自多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
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（二）孔蛋白改变、主动外排
1. 孔蛋白改变、渗透障碍
2. 主动外排
耐药：低水平 浓度梯度 持续渗入 最
终达到有效浓度
铜绿假单胞菌、大肠埃希 菌、变形杆菌、不动杆菌 等。
耐药：多重耐药 同时产生多种结构无关的
抗感染药物耐药，甚至对 消毒剂、去垢剂也耐药 铜绿假单胞菌、大肠埃希 菌、其他肠道阴性菌
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（三）抗菌靶位改变：获得性
甲氧西林耐药葡萄球菌MRS 耐万古霉素肠球菌VRE
对β-内酰胺类高度耐药 对结构无关的抗菌药耐药
：红霉素、克林霉素、庆 大霉素、TMP、喹诺酮 仅对少数药物敏感：万古 霉素、替考拉林
革兰阴性杆菌中 AmpC 酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
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Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
临床关注的主要-内酰胺酶
•超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)
•高产头孢菌素酶 (AmpC酶)
克拉维酸 抑制 + + +
+
+ +
-
代表酶
G+菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42,SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
-内酰胺酶：最主要的灭活酶
• 目前已发现300多种，ESBLs超过150种 • 新的种类不断出现 • 对-内酰胺抗生素造成威胁
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-内β -酰内酰胺胺酶酶的的分分子子结结构分构类分类
β -内酰胺酶
丝氨酸酶
金属酶
A 类酶
C 类酶
D 类酶
B 类酶
（质粒介导） （染色体介导） （同 C 类酶但为质粒介导）（染色体介导）
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一、抗菌药物应用现状
4
• 中国：18万吨/年，138克/人。10倍于美国。 • 抗菌药物使用率：56.93%（2002年；WHO
调查，国际平均值约为30%）。 • 抗菌药物使用强度：76DDD/100人/天（2007
年）。欧洲15个国家， 21DDD/100人/天（ 2002年）。
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二、细菌耐药性的产生
•碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组
-内酰胺酶
☆ 金属-内酰胺酶：广泛耐药
现代抗感染治疗中尚未突破
0.4
的难点。
0.2
病死率
0 非ESBL
ESBL
12
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
• 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 • 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能
死亡率%
32%
P=0.03
15%
非耐药菌 产AmpC酶耐药菌
产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
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Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590
产 ESBL 与 AmpC 的差别
• 耐药谱 • 对三代头孢 • 头孢吡肟 • 哌酮/舒巴坦 • 氧哌/三唑 • 头霉菌素 • 碳青霉烯类
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-内酰胺酶的分类
Ambler 分类 A
C D 未定 B
Bush 分类 2a 2b 2be
2br 2c
2e 2f
1 2d 4 3
质粒或染 色体介导 P P,C P
P P
C C
C,P P C,P C,P
主要底物
青霉素类 青霉素类、头孢菌素类 青霉素类 一二三代头孢菌素 单环-内酰胺类 青霉素类 青霉素类 羧苄西林 头孢菌素类 青霉素类、头孢菌素 类、碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类、邻氯西林 青霉素 全部-内酰胺类包括碳 青霉烯类
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细菌耐药的主要机制
抗菌靶 位改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变；主动外排。
天然耐药；其他
灭活酶或钝化酶产生
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（一）灭活酶的产生
• -内酰胺酶 • 氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰
转移酶和核苷转移酶 • 氯霉素乙酰转移酶 • 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶、
林可霉素、克林霉素乙酰化酶
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质粒或染色体介导 VanA—F等耐药表型，其
中VanA、VanB具有临床 价值，其他耐药水平低。
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（四）其他
天然耐药: 区别于获得性 详见于后<基本原则>部分
磺胺类： 对氨苯甲酸 喹诺酮类：靶位变异、质粒介导的靶位
• 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸 菌、沙雷菌等高产AmpC酶
• 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对 AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株 的作用
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产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重
产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高
• 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合 药不一定有效
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AmpC 酶 特点（1）
• 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产 AmpC β-内酰胺酶的突变株
• 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶， 相反，克拉维酸是强诱导剂
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AmpC 酶 特点（2）
细菌耐药与抗菌药物的
合理应用
王新民
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2007年世界卫生报告：细菌耐药为威胁人 类安全的严重公共卫生问题之一。
2011年WHO：“抵御耐药性——今天不采 取行动，明天就无药可用”。 2011年4月7日中国卫生部合理用药专家委 员会发布倡议书 ：合理使用抗菌药物，有 效遏制细菌耐药。
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内容提要
抗菌药物应用现状 细菌耐药性的产生 细菌耐药性的变迁 抗菌药物的合理应用 常见耐药细菌的防治建议 热点问题