糖尿病肾病早期诊断研究现状

糖尿病肾病早期诊断研究现状

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【关键词】糖尿病肾病蛋白尿诊断标准

中华医学会糖尿病分会制定的 DN诊断标准为[1]: 糖尿病病史(常在 6～l0年以上)，出现持续性微量蛋白尿(UAER达20～200／μg／min或 30～300 mg／d)，即应拟诊“早期 DN”；如果病史更长，尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑“临床DN”诊断。

近年来研究显示糖尿病在肾小球滤过膜发生变化的同时甚或之前，小管间质已存在功能损伤[2]，且小管间质的损害并不依赖肾小球病变，其改变不仅是糖尿病早期肾损害的标志，而且是决定疾病转归的重要因素[3]。

糖尿病肾病可由多种途径损害肾脏，并累及肾脏的所有结构，从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。

1 肾小管标记物

肾小管标记物可分为两大类，尿中低分子量蛋白(lowmole-cular weight protei,LMWP)和尿酶[4]。尿α1一微球蛋白, β2一微球蛋白β2-MG, 视黄醇结合蛋白RBP和Cystatin C都

属LMWP。其异常升高反映肾近曲小管重吸收功能障碍;尿N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶NAG, 碱性磷酸酶ALP, 丙氨酸氨基肚酶AAP均属反映肾小管细胞损伤的尿酶。尿THP则反映远端小管功能。正常情况下尿中酶的含量很少，肾脏疾病时尿中酶的含量增加。现将可反映糖尿病肾小管功能损害的常见标记物作一介绍。

1.1 α1一微球蛋白(α1-MG)

肾小管功能受损，重吸收障碍时，尿中排泄量增加。国内外的诸多研究都表明糖尿病患者当尿白蛋白尚在正常水平时，尿α1-MG 水平已有升高，其升高早于微量蛋白尿的出现;还早于β2-MG[5]，且在尿中含量稳定，不易受尿PH影响，因此尿。α1-MG是筛查糖尿病早期肾小管功能损害的高敏感指标。

1.2 β2一微球蛋白(β2-MG)

当肾小球滤过和肾小管重吸收功能改变时，可引起血和尿中β2-MG的改变。当肾小球滤过功能亢进时，血民-MG下降，当肾小球滤过功能减退时，β2-MG升高，当近曲小管重吸收功能减退时，尿β2-MG升高。但是β2-MG在尿液中含量不稳定，受pH值影响(pH5.2)极易分解而造成假阴性，有必要结合尿液有形成分中肾小管上皮细胞的检测来判断肾小管的功能及损伤程度。

1.3 尿视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)

视黄醇结合蛋白是血液中视黄醇的转运蛋白，为一种低分子质量蛋白，分子质量为21200，在体内主要由肝脏细胞合成，受全反式视黄醇刺激并与之特异结合，即形成视黄醇-RBP复合物

(Holo-RBP)。其主要功能是将视黄醇从肝脏转运到血中，血浆中约90％与甲状腺结合前蛋白 (TTR)以 1：l：1结合成三元复合物，从而阻止视黄醇结合蛋白从肾小球滤过[6]。未结合视黄醇的视黄醇结合蛋白，可自由通过肾小球，在近曲小管被重吸收[13]，重吸收率可达99．97%[14]。正常时仅有少量从尿中排出，仅为0.1 g／min以下[15]。在DN早期，肾小管形态尚未发生明显病变时，尿视黄醇结合蛋白排泄量已显著增加。其原因有两方面，一方面可能是由于DN 早期肾小球滤过率增加，大量视黄醇结合蛋白滤出，远远超过肾小管的重吸收能力-另一方面可能是由于肾小管本身已受到损害，导致尿视黄醇结合蛋白含量增加。因此，视黄醇结合蛋白排泄量增加可作为近端肾小管功能损害的早期诊断指标。近年研究表明，糖尿病患者在持续性微量白蛋白尿出现前视黄醇结合蛋白排泄量已明显增加，提示DN早期，肾小管病变甚至早于肾小球病变，故尿视黄醇结合蛋白也可作为DN的早期诊断指标之一[7]。Ellis等[18]认为，尿中尿白蛋白/尿视黄醇结合蛋白（UAER／RBP）比值是非常重要的指标，比值降低时，表明早期肾小管受损；当比值升高时，则预示肾小球损伤或同时并发肾小管损伤。

1.4 尿胱抑素C(Cystatin C)

Cystatin C是一种分子量为13 KD的非糖基化的碱性蛋白，是一种半胧氨酸蛋白酶抑制物。因属小分子，可自由通过肾小球滤膜，在近曲小管重吸收并代谢，不从肾小管分泌。Cystatin C存在于各种体液中，正常人尿中约0.03-0.3ml/L，而且不受性别、肌肉量、

饮食、炎症、胆红素、溶血等因素的影响[8]。国外研究表明在DN前期，即尿微量白蛋白尚处于正常阶段，尿Cystain C的排出已高于健康人对照组，且Cystatin C的灵敏度优于α1-MG，由此可见Cystatin C也是反映肾小管早期损伤的灵敏指标[8]。

1.5 尿N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶(NAG)

NAG为来自近由小管溶酶体的尿酶，不能通过肾小球滤过。正常情况下，肾小管上皮细胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的 NAG酶，尿液中含量极微且尿NAG排出量相对稳定。在DN早期，由于肾小球滤出的白蛋白(Alb)在近曲小管被重吸收，激活细胞内的溶酶体酶，使尿 NAG排泄增多，尿Alb正常而尿NAG增加，随着 DN病程的进展，Alb的滤过率超过肾小管重吸收能力，使得尿Alb与NAG同时增加，故有人认为尿NAG比尿白蛋白有更早的预测价值，它是近曲小管活动性损伤早期诊断的灵敏指标[9]。由于其反映病变结构的损害，所以也是一个监测病变程度及预后的指标由于NAG在无临床Alb尿时不能透过肾小球滤过，因此只能将其作为近端小管损伤的标志，而非重吸收的标志。但要注意的是服用某些药物(如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂)或合并感染时也会增高。

1.6 尿碱性磷酸酶(ALP)

ALP也是重要的尿酶之一，不能经肾小球滤过，正常人尿中的ALP也主要来自于肾小管上皮细胞分泌。当肾小管上皮细胞受损，脱落、坏死时，ALP释放到尿液增多，所以，它也是肾小管早期细胞损伤的诊断指标。但ALP测定所受的影响因素较多，测定的准确性和特

异性不如NAG。研究发现早期糖尿病患者尿ALP显著增高，并与糖化血红蛋白有显著相关性，亦可作为糖尿病早期肾小管损害的标记物[13]。

1.7 尿丙氨酸氮基肽酶(AAP)

丙氨酸氮基肽酶存在于近曲小管刷状缘，当肾小管受到损害，患者的临床症状不明显时，尿AAP便开始增高。尿丙氨酸氮基肽酶同N一乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶具有相似的敏感性及特异性，也是糖尿病早期小管病变的敏感标记物。

1.8 尿Tamm-Horsfall蛋白(Tamm-Horsfall protein, THP) THP为大分子糖蛋白，由肾脏髓拌升支粗段及远曲小管起始部上皮内的高尔基体合成和分泌，是尿液中的正常成分，排泄量相对稳定。当肾功能受损时，尿THP排泄减少。国外研究发现，在糖尿病正常白蛋白尿组、微量蛋白尿组、大量蛋白尿组中，尿THP排泄量依次降低，这表明糖尿病患者尿THP降低是远曲小管受损的标志。

2 肾小球标志物

2.1 尿微量白蛋白

1982年Vibeni等发现l型糖尿病时尿总蛋白在参考范围内，而尿白蛋白排泄增加，由此提出了“微量白蛋白尿”概念。并把它作为糖尿病早期肾损害一个敏感指标。

尿微量白蛋白分子量为69000的中分子量蛋白质，带负电荷。正常情况下尿中仅有微量排泄，在肾小管中几乎被完全吸收。当肾小球滤过屏障受损时，微量白蛋白滤过量超出肾小管重吸收量，尿中微