恶性肿瘤分子靶向治疗(ppt)

CT 扫描结果：肿瘤体积缩小
2000年6月27日 2000年10月4日
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
CT 与 PET 扫描比较
2000年7月3日 2000年10月5日
伊马替尼治疗前
伊马替尼治疗后
抗EGFR的单克隆抗体
C225的临床适应症
2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合
Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶 c-erbB-2，
能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。
作Байду номын сангаас机制是干扰 Her-2 的自身磷酸化及阻碍异源二聚体 形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。
临床疗效
Trastuzumab 用于治疗 Her-2 阳性的晚期乳腺癌和乳腺
癌的辅助和新辅助治疗。
2001年 5 月 10 日，美国 FDA 批准伊马替尼治 疗 Bcr-Abl 基 因 错 位 的 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 （CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼
治疗胃肠道间质瘤（ GIST ）。该药是靶向治
疗最早也是最成功的范例 。
GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学标记
在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显
著提高缓解率，延长DFS。
美罗华的临床适应症
利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶 性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤； 与 CHOP 方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合 用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。 与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以 用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度 恶性淋巴瘤患者。
1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶
向治疗药物。
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原
特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑 制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的 敏感性。
美罗华的临床疗效
初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%， 其中CR 63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR 75%。 R-CHOP方案和单用 CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性 大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ）的 DFS 和 OS ；对年轻的 DLBCL 患者 中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。
抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗 体
贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏 （F.Hoffmann-La Roche）
是一种针对血管内皮生长因子 A （ Vascular
Endothelial Growth Factor,VEGFR-A ） 亚 型 的
Avastin的临床疗效
2005 年 ASCO 会议， E4599 （ ECOG ） 试验显示 Avastin 加 PTX+CBP 方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鳞型的 NSCLC 患者的中位 生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率 提高 17% （ 27% vs 10% ） (P<0.0001) ； PFS 提高近 2 月（ 6.4 月
中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。
索拉非尼（Sorafinib，Bay 43-9006） 商品名：多吉美（Nexevar） 生产商：德国拜耳（Bayer） 2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉 非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国
分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大 耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选 择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗 效
分子靶向药物的范畴
①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗
• 埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774) 品名：特洛凯（Tarceva）
商
• 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏 F.Hoffmann-La Roche • 吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） • 商品名：易瑞沙（Irressa） • 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca ）
vs 4.5月）(P<0.0001)。
证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的 NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC
生存率的阳性研究。
抗CD20的单克隆抗体
利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
表皮生长因子受体 （Hunman Epidermal Receptor, EGFR） 小分子酪氨酸激酶抑制剂
Growth Factor
EGFR基因突变
苯胺 喹 唑 啉 化合物 ， 是一种表皮生长因子受体 （EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三 磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR的信号传导通路。
（细胞转录因子蛋白 ）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生
成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。
治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率 38%，1年生存
率 80% ，优于大剂量地塞米松 18% 的有效率（ P<0.001 ）和 66%的1年生存率（P=0.003）。 既往的治疗类型不会影响 Bortezomib 的疗效优势，对 自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。
单药对乳腺癌的有效率 15% ～ 24% ，与化疗合用有效率 41% ～ 56% ，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患 者的PFS和OS。 与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用
AC方案化疗，发生率仅8%。
Trastuzumab 术后应用可提高 Her-2阳性乳腺癌患者 DFS 和OS。
美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用
于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤 。 美国 NCCN 治疗指南推荐 Bortezomib 作为套细胞淋巴瘤 的二线用药。
多靶点抑制剂
舒尼替尼（Sunitini，SU11248) 商品名：舒坦（Sutent） 生产商：美国辉瑞（Pfizer）
是一种针对 VEGFR-R2 、 R3 和 R1 以及 PDGFR-β、 KIT 、 Flt-3(Fms 样酪氨酸激酶 -3) 、 CSF-1R （集落刺
肿瘤分子靶向治疗
教学目的与要求
• 熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶 向药物的分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治 疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应； 了解肿瘤的分子分型的发展方向。
肿瘤靶向治疗的基本概念
依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针
对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。
重组人源化单克隆抗体（ 93% 人， 7% 鼠），能结
合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤
作用。
Avastin的临床疗效
Avastin 单药治疗晚期大肠癌，有效率仅 12% ，联 合 IFL 方 案 45% ， 比 IFL 方 案 提 高 中 位 生 存 期 4.7 月 （20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管 交接癌的 II 期临床研究中， 16 例可评价病例中 12 例 PR （ 75% ）；联合 PTX ， PFS 10.9 个月，而单用 PTX ， PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将 PFS由6.11月提高到10.9月。
激因子 -1 受体）、 RET （神经胶质细胞系衍生的神经
营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。
2006 年 1 月，美国 FDA 批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼
治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的
治疗。 在 Imatinib 治疗失败的胃肠道间质瘤患者中， Sunitini 组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因 外显子 9 突变的患者对 Imatinib 治疗不理想，但对 Sunitini 疗效较佳。 2006年ASCO大会上，一项Ⅲ期临床试验报道一线治疗转移 性肾癌， Sunitini 组治疗有效率 24.8%, 而干扰素组仅 4.9%,
泛素-蛋白酶体抑制剂
硼替佐米（Bortezomib，PS 341） 商品名：万珂（Velcade） 生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制
泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、
抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。
26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶 样活性，作用是降解泛素蛋白。 PS341是第一个应用于临床的 26S蛋白酶体可逆性抑制剂， 通过抑制 26S 蛋白酶体的一系列蛋白如： p53 蛋白、 NF-κB
应用于 EGFR 阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或
转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚 期头颈部鳞癌的一线治疗方案 2007 年 C225 在中国成功上市，用于治疗上述两种
疾病。
抗Her-2的单克隆抗体
曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin） 生产商：瑞士豪夫迈· 罗氏（F.Hoffmann-La Roche）
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂
甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571) ： 商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec） 生产商：瑞士诺华（Novartis）
是一种 2- 苯胺嘧啶的衍生物，是与 ATP 相关的选择性 Bcr-Abl 酪氨酸激酶选择性抑制 剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用， 从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒 细胞白血病（CML），单药有效率98%。
GIST 表达
– – CD117 (c-Kit 酪氨酸激酶受体) 阳性率 >95% CD34 (间质/造血前体细胞标记物) • 阳性率 60% － 70% 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白 • 阳性率 15% － 60% 结蛋白
•
–
GIST 不表达
–
–
S-100
CD117 (c-Kit)–阳性 GIST组织染色
⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。
⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕 替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。
靶向药物作用机制
⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 1. 吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。
主要分子靶向药物的分类
⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。
⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ： 伊 马 替 尼 （ Imatinib ） 、 尼 洛 替 尼 （Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。
这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
理想的肿瘤靶点具有以下特 点
①是一种对恶性表型非常重要的大分子
②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性