磺脲类药物应用专家共识

・附录・磺脲类药物应用专家共识
【摘要】　磺脲类药物是一类最早发现和广泛应用的口服降糖药物。

经半个多世纪的研究与发展,磺
脲类药物,尤其是新开发的药物和剂型,降血糖效果良好,低血糖反应及其它不良反应较少。

本文对磺脲
类药物及其降血糖机制,各种磺脲类药物的药理特点,磺脲类药物治疗对微血管病及心血管事件的影响进
行了深入的讨论。

目前已知,2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素共同导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低,继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。

治疗2型糖尿病的新药也随着对此病发病机制、病理生理认识的深入而相继出现[1]。

磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物。

考虑到中国患者明显肥胖、胰岛素抵抗为主者较少以及药物的价格因素,磺脲类药物非常适合中国国情。

近年来磺脲类药物的新品种、新剂型不断出现,例如每天一次的控释片、缓释片的出现,既降低了服用剂量,又方便了患者服用。

以下主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果及安全性等方面做一综述。

一、磺脲类药物的发展历史
历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能。

1942年法国Mont pellier大学内科医师Janbon观察到伤寒症患者在用一种磺胺抗菌药治疗时出现严重低血糖反应,同校的药理学家Loubatieres随即进行了基础研究,发现磺胺类药物使狗的血糖水平下降,但切除胰腺后再给予磺胺类药物,血糖却没有下降,提示此类药物需要经过胰岛来发挥作用。

1955年Franke和Fuchs 在试验一新型改良磺胺(Carbuta m ide)时发现该磺胺药能导致震颤、出汗等低血糖反应。

1955年至1966年间第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床,它们包括甲磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。

1966年以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛使用至今,它们包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。

第一代磺脲类药
物与第二代磺脲类药物比较,前者对磺脲类受体(S UR)的亲和力低,脂溶性差,细胞膜的通透性差,需口服较大剂量(数百～数千毫克)才能达到相同的降糖效果;另一方面,第一代磺脲类药物氯磺丙脲相对于第二代磺脲类药物,其所引起的低血糖反应及其他不良反应的发生率高,因而现在第一代磺脲类药物临床使用较少。

目前国内常用的磺脲类药物中格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片为中长效制剂,降糖作用较强,格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂,作用时间较短。

大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄,仅格列喹酮主要经胆道排出,大约5%经肾排泄,故适用于轻、中度肾功能不全的患者。

各种磺脲类药物的药理作用特点见表1。

二、磺脲类药物的降血糖机制
1.胰腺内作用机制:现已清楚,促使β细胞ATP 依赖的钾离子通道(K
A TP
)关闭是胰岛素释放的主要机制,磺脲类药物以及葡萄糖(通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ATP)均可通过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素[2,3]。

近年来对磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也不断深入和完善,包括以
下两条途径:(1)依赖ATP敏感的钾离子通道(K
ATP
)的途径:磺脲类药物通过特异性结合于β细胞膜上的S UR,使钾通道关闭,细胞内的K+外流受阻,因而胞内K+升高,从而细胞膜去极化,从而触发L2型电压依赖
表1　常用的各种磺脲类药物的药理特点
药名每日剂量服药次数达峰时间半衰期作用时间
(mg)(次/日)(h)(h)(h)代谢/排泄甲磺丁脲500～30002～33～43～286～12肝
氯磺丙脲100～50012～73660肾
格列本脲 1.25～151～32～61016～24肝/肾
格列吡嗪 2.5～301～31～3712～24肝/肾
格列吡嗪控释片5～2016～12724肝/肾
格列喹酮15～1801～3 1.5～4.51～28肝
格列齐特40～3201～2510～1210～24肝/肾
格列美脲1～812～35～916～24肝/肾
的Ca 2+通道开放,细胞外Ca 2+
内流增加,使胞浆内Ca 2+
浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌。

这一过程可能由Ca 2+
/钙调蛋白依赖的蛋白激酶(Ca MK )介导。

(2)不依赖K A TP 通道的途径:近十年来发现磺脲类药物并不局限于与β细胞膜上的S UR 结合。

研究发现,[3
H ]标记的格列美脲和[3
H ]标记的格列本脲还可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种相对分子质量为65000的蛋白结合。

通过对β细胞的电压钳研究还证实,磺脲类药物可不通过关闭
K ATP 而直接加强Ca 2+
依赖的胰岛素分泌作用。

这些均提示磺脲类药物具有不依赖K A TP 通道的促胰岛素分泌作用。

Renstr o m 等[3]最近阐述了其作用的分子模式:分泌颗粒内pH 值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要
条件,胰岛素分泌颗粒膜上的v 2型质子泵(v 2H +
2
ATPase )负责将H +
泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化,这一过程需要颗粒膜上的C I C 23氯离子通道同时
将Cl -转运入颗粒内以保持电中性。

磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上相对分子质量为65000的受体蛋白(gS UR )结合后,引起与之偶联的C I C 23氯离子通道活性增加,后者与分泌颗粒膜上的v 2H +
2ATPase 协同
作用,分别将细胞浆中的Cl -和H +
转运入分泌颗粒内,使颗粒内的微环境极度酸化,从而引起胰岛素以胞吐方式分泌(图1)。

注:D I D S:4,4′2二异硫氰酸二丙乙烯22,2′2二磺酸,一种非选择性的Cl -通道阻滞剂;g 2S UR:相对分子质量为65000的磺脲类受体蛋白;C I C:氯离子通道;v 2H +
2ATP 酶:v 2型质子泵
图1　磺脲类药物直接加强Ca 2+依赖的促胰岛素分泌作用模
式(Renstr om E,et al .D iabetes,2002,51:S332S36)
2.胰外作用机制:磺脲类药物除对β细胞具有直
接刺激作用外,近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现磺脲类药物还可使人体外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%),但也有研究者认为,此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。

总体看来,不同磺脲类药物可能具有程度不同的内在拟胰岛素作用,但大多数磺脲类药物需在较高血药浓度时才具有此作用,可能并不具有实际临床意义。

大量研究报道,格列美脲
在离体培养的脂肪细胞和肌肉中具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。

格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子(G LUT )4/1的转位,激活糖原合成酶,降低糖原合成酶激酶3活性,从而促
进外周组织的葡萄糖利用。

其胰外作用分子模式[426]
为:格列美脲以一种不可饱和的和时间依赖的方式直接插入脂肪细胞/肌细胞细胞膜上的Caveolae /D I Gs (Caveolae /Detergent 2ins oluble glycoli p id 2enriched rafts )区,通过直接影响D I Gs 的结构/组成和(或)通过诱导糖基磷脂酰肌醇(GP I )2磷脂酶C (P LC )的激活使GP I 2脂质/蛋白从D I Gs 释放,进而引起特异性的D I G/caveolae 成分的重新分布。

结果,酰化的非受体酪氨
酸激酶(non 2RTK ),例如pp59Lyn
,从caveolin (一种相对分子质量为29000的膜蛋白)分离并迁移至细胞膜的非D I G 区而被解除抑制。

这些过程伴随着Caveolin 的
酪氨酸磷酸化,这进一步使pp59Lyn
和Caveolin 间的相互作用失去稳定或抑制它们重新结合。

被活化non 2RTK 使胰岛素受体底物(I RS )蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化,进而发动代谢性的拟胰岛素信号,通过磷脂酰肌醇3激酶(P I 23K )通路沿着I RS 下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及G LUT4转位装置。

三、磺脲类药物的药效
1.降糖作用:多项临床试验表明,磺脲类药物刺激胰岛素释放的量可达非药物刺激的2倍左右,虽然各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同,但经调整剂
量后,每片磺脲类药物的降糖效果基本相当[729]。

磺脲类药物的降糖幅度与起始治疗时患者的空腹血糖(FPG )水平直接相关。

对于起始治疗时Hb A 1c <10%、空腹血糖(FPG )在11.1mmol/L 左右的2型糖尿病患者,磺脲类药物可使其FPG 降低3.3～3.9mmol/L,HbA 1c 降低1.5%～2.0%。

磺脲类药物的日剂量范围较大,在一定剂量范围内,其降糖作用呈剂量依赖性,但也取决于患者尚存的胰岛功能,一旦超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强,而副反应明显增加。

例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达30mg/d;格列吡嗪控释片(最大剂量为20mg/d )能使药物在24h 内以较低浓度持续释放,可维持血药浓度50～300μg/L,恰好在格列吡嗪的有效血药浓度范围内。

FPG <13.9mmol/L 、有较好的胰岛功能、新诊断的糖尿病患者、胰岛细胞抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阴性的糖尿病患者对磺脲类药物的反应良好。

2.葡萄糖依赖的降糖作用:磺脲类药物对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响,即所谓的“葡萄糖依赖作用”。

实验证实磺脲类药物在较低浓度时,在不同的血糖水平其刺激胰岛素分泌
的强度可有差别。

现有的资料显示,格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时,每日口服一次维持24h较低的血药浓度,由于它们刺激胰岛素的分泌还与进餐有关,因而可获得与普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制,低血糖事件的发生也少。

另外,随着对胰岛素分泌时相的深入研究,发现无论是静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌,还是进餐后的早期时相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。

不幸的是,几乎所有的糖耐量受损(I GT)和糖尿病患者的早期时相胰岛素分泌均消失,以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效减轻2型糖尿病患者餐后血糖的上浮,也有可能预防I GT发展到糖尿病。

现有的数据显示,第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早期时相胰岛素分泌。

3.其他作用[10212]:心、脑血管事件是2型糖尿病的主要死亡原因,2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素。

磺脲类药物是否也能减少这些危险因子?已有的大多数研究显示,磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用,如TG水平下降,这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用的结果。

格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统的影响研究结果不尽一致,因此,它们对大血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。

4.联合用药:使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时,可以联合使用双胍类、噻唑烷二酮类、α2葡糖糖苷酶抑制剂、胰岛素。

同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物,也不同时用磺脲类及格列奈类非磺脲类促胰岛素分泌剂。

已有证据表明,及时联合应用格列酮类可显著减少磺脲类继发失效。

5.磺脲类药物失效:大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖不能控制(FPG>13.9 mmol/L或FPG下降<1.1mmol/L),称为磺脲类药物原发性失效。

有些患者在初始治疗时反应良好,但经过数月或数年后疗效减弱或消失,称为磺脲类药物继发性失效,每年发生率5%～10%,大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。

继发性失效不仅发生于磺脲类药物,双胍类药物的继发失效每年发生率也约5%～10%。

继发失效的主要原因为β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。

联合用药可以减少继发性失效的发生率,如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。

6.磺脲类药物的选用原则:(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药。

(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。

(3)轻2中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。

(4)病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中2长效类药物(格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片)。

四、安全性
1.低血糖反应:磺脲类药物的不良反应发生率低,约2%～5%,第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低一些。

磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症,增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有:高龄,饮酒,肝/肾疾病,多种药物相互作用。

氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物,格列本脲的代谢产物也具降糖活性,两者均由肾脏排泄,因此,在老年患者中,尤其是合并有肾功能减退患者中,常可引起严重而持久的低血糖反应。

格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低。

格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短,且格列喹酮只有5%经肾排泄,因而老年人使用较为安全,但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肠肝循环,肝功能不全时其作用时间延长。

2.体重增加:另一令人关注的问题是长期使用磺脲类药物过程中的体重增加。

临床研究表明,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。

3.其他不良反应:磺脲类药物其他少见的不良反应包括:恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。

氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而导致低钠血症和水潴留。

4.禁忌证和注意事项:磺脲类药物禁忌证:1型糖尿病患者不可使用;急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者;严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者。

磺脲类药物使用注意事项:妊娠和哺乳妇女需改用胰岛素治疗;老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整;不推荐儿童服用;肝肾功能不全的患者酌情使用;对磺胺类药物过敏者慎用。

五、磺脲类药物治疗与微血管病变及心血管事件
长程磺脲类治疗严格控制血糖可降低糖尿病微血管病变的发生率,按英国前瞻性糖尿病研究(UKP DS)经验,在中位数11年的疗程中,磺脲类(氯磺丙脲、格列本脲)强化治疗组与传统治疗组相比较,中位数Hb A1C分别为7.0%及7.9%,视网膜、肾脏、神经病变的相对危险度降低25%,差异有显著性。

心肌梗死的相对危险性于强化治疗组亦下降了12%,但尚未达到
统计学意义(P=0.052),提示为降低糖尿病患者冠心
病事件需同时控制多重危险因素,尤其是血脂异常。

鉴于心肌细胞、血管平滑肌细胞上存在有ATP敏感的钾离子通道(S UR2A,S UR2B),其生理功能为在缺血、缺氧时该通道开放,可降低心肌耗氧需求及扩张血管,磺脲类的药理作用为使S UR关闭,因而此类降糖药对心血管事件是否有潜在的不利影响,以及不同磺脲类药物对胰岛β细胞上S UR1以及心肌、血管细胞S UR2A,S UR2B的作用是否有差别等问题受到关注。

在体外试验中,由于所用的细胞类型(不同动物的心肌、血管或组装K
ATP
的卵母细胞膜夹片)的差别和测定S UR功能方法的不同(受体亲和力、微电流变化),其结果不尽相符;体外实验与人体实验所见也有矛盾。

总的来说,在体外实验中,格列齐特、格列吡嗪、甲磺丁脲对β细胞S UR1的选择性较格列本脲为强,在细胞膜夹片电流变化研究中,格列本脲与格列美脲结果相仿;而在人体心脏缺血预适应研究、以及前臂血流灌注变化研究中,格列美脲明显优于格列本脲,对心
血管细胞K
A TP
的开放无不利影响。

其他磺脲类药物对人体心脏缺血预适应的影响如何尚有待明确。

从临床已有的研究结果探讨,前已述及UKP DS研究认为磺脲类对心脏事件并无不利影响,磺脲类药物强化血糖控制组心肌梗死发生率低于传统治疗组。

澳大利亚MON I CA多中心研究显示,发生急性心肌梗死的2型糖尿病患者中,事件发生前用格列本脲、格列齐特或胰岛素治疗的亚组病死率并无差别。

另一方面,Mayo Clinic报道急性心肌梗死后做直接球囊血管成形术的糖尿病患者中,用磺脲类药物治疗者较未用磺脲类药物者早期病死率明显升高,为一独立因素,而住院期间出现的室性心律失常与后期不良事件的发生与磺脲类应用不相关。

以上资料表明,对于一般未发生心脏事件的2型糖尿病患者,根据病情选用磺脲类药物治疗是安全的;对于有心血管病高危因素的患者或以往已发生过心肌梗死者,如用磺脲类药物宜选择格列美脲、格列齐特或格列吡嗪,而不用格列本脲;对发生急性心肌梗死的患者,在急性期尽可能用静脉滴注胰岛素控制高血糖,继之以皮下注射胰岛素。

急性期过后,如按糖尿病病情拟用磺脲类药物者,选择同上。

六、小结
经过半个世纪的发展,磺脲类药物已成为口服降糖药家族中成员最多的一族,各种磺脲类药物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在差异。

磺脲类药物可作为非超重/肥胖2型糖尿病患者的一线用药,所有2型糖尿病患者如果单药治疗未能达标或失效,可与胰岛素/双胍/胰岛素增敏剂联合使用。

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(收稿日期:2004205228)
(杨文英执笔) (专家共识的讨论及本文发表由辉瑞制药有限公司赞助)
附参加讨论的专家名单(按汉语拼音排序):
陈家伦　上海第二医科大学附属瑞金医院,上海市内分泌代谢病研究所
陈家伟　江苏省人民医院
陈璐璐　华中科技大学同济医学院协和医院
陈名道　上海第二医科大学附属瑞金医院,上海市内分泌代谢病研究所,《中华内分泌代谢杂志》编辑部
冯　凭　天津医科大学总医院
傅祖植　中山大学附属孙逸仙纪念医院
高　妍　北京大学第一医院
谷　卫　浙江大学医学院附属第二医院
郭晓蕙　北京大学第一医院
矫叔华　天津医科大学《国外医学内分泌学分册》编辑部
李秀钧　四川大学华西医院
刘国良　中国医科大学第一附属医院
潘长玉　中国人民解放军总医院
翁建平　中山大学附属第一医院
许曼音　上海第二医科大学附属瑞金医院
杨文英　北京中日友好医院
于德民　天津医科大学代谢病医院
曾正陪　北京协和医院
周智广　中南大学湘雅二医院
附录4a24。