多巴胺受体部分激动剂的临床应用评价
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Bifeprunox 是目前正 在开 发的 多巴 胺受 体部 分激 动剂, 它 具有 D2 和 5- HT 1A 受体的部分激动作用。Van Vliet[6] 等在精神 分裂症动物模型中, Bifeprunox 显 示出 抗精 神病 样作 用。其作 用与氟哌啶醇的效 能相 似, 这与 拮抗 D2 受 体相 关。Bifeprunox 在大鼠模型中, 存在抗抑郁和抗焦虑作用, 与氟哌啶醇相比, 引 起帕金森样症状和肌张力障碍的效应较弱, 提 示其 EPS 的发生 可能性低。认为 Bifeprunox 有抗 精神 病、抗抑郁、抗 焦虑 活性, 有效的治疗 精神分裂症阳性 症状和 阴性症状, 引 起 EPS 较少。 Hesselink[7] 等研究结果显示, Bifeprunox 对 D2 和 5- HT1A 受体亲 和力都比较高, 对 D3和 D4受体 亲和力也高。而对 5- HT2A 、5HT2C受 体、 1 、 2 受 体、M 受 体 和 H 受 体 没 有 实 际 活 性。 DeVries[8] 等应用 PET 对 6 名健康男性志 愿者测 定 D2 受体的占 有率。采用单剂量 10mg Bifeprunox 2 小时后, D2 受体 占有率为 90% , 24 小时后 为 79% 。其 消除 相半 衰期 为 9 小 时。D2 受体 占有率与剂量 相关, 0 25mg、2mg、20mg 的占 有率 分 别为 13% 、 46% 、90% 。本项研究显示, 使用 Bifeprunox 后可使催 乳素水平
降低, 没有出现有意义 的 ECG、生命体 征和实 验改变。 目前本 品临床研究尚在进行中。 2. 3 丙克拉莫
多巴胺受体 部分 激动 剂丙 克拉 莫( Preclamol) 具 有选 择性 刺激多巴胺自身受体, 在突触后部位有功能性激动 作用。对 其 它单胺递质或其它受体, 如 D1 、5- HT1A和 5- HT2 很少亲合力。 其作用至少部分选择作用于 边缘区 域。丙克 拉莫在精 神分裂 症患者 期人体安全 试验研 究中 显示是 安全 的。Lahti[9] 等应 用丙克拉莫治 疗急 性精 神分裂 症患 者。9 例 患者 应用 6 周与 安慰剂交叉对照研究。服用丙克拉莫 300mg, 1 日 2 次。治疗 7 天后, 与安慰剂相比可以明显改善精神分裂症阳性 症状和阴性 症状, 很少引起运动方面的不良反应。结果认为丙克拉莫为 有 希望的抗精神病药物。 2. 4 其他药物
目前研究表明, 阿立哌唑的作用机制不同 于经典和非典型 抗精神病药 , 它具有 D2 和 5- HT 1A 受体 双重 部分激 动作 用, 对 5- HT2A 有拮抗作用。在 D2受体, D2 受 体分部 激动剂 对中脑边
缘通路 , 可产生功能性拮抗 作用, 能有 效的改 善精神分 裂症因 D2 过度活动引起的阳性症状; 对中 脑皮层 通路, 可产生 功能性 激动作用, 可改善 D2 功 能低下 所引 起的 阴性症 状、认知 损害; 对黑质 - 纹状体通路, 部分 激动剂 不像拮 抗剂一 样, 完 全阻断 黑质- 纹状体通路, 很少引起 EPS; 对结节漏 斗通路, 因其不是 完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动, 很少引起催 乳素水平升 高。在 5- HT 受体 , 对 5- HT 1A 受体 部分 激动 作用和 5- HT2A 的拮抗作用, 因此可以改善精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺 损 和阴性症状。
2 多巴胺受体部分激动剂的应用
2. 1 阿立哌唑 阿立哌 唑 是 多 巴 胺 受 体 部 分 激 动 剂 的 主 要 代 表 药 物。
Kane[2] 采用多中心、双盲对 照临 床试验, 按 照 DSM - 诊断标 准, 诊断为精神分裂症或 分裂情 感障 碍共 502 例患 者入组, 其 中 414 例随 机 分 为 阿 立哌 唑 15mg d 组, 102 例; 阿 立 哌 唑 30 mg d组, 102 例; 氟哌 啶醇 10mg d 组, 104 例; 安慰 剂组 106 例, 作对照 组。共治 疗 4 周。 评定工具 应用阳 性和阴 性症 状量表 ( PANSS) 、临床总体 印象 ( CGI) , 评 定疗 效。结 果显 示, 与 安慰 剂相比 阿立哌唑两组 和氟 哌啶 醇组 在 PANSS 总 分、阳性 症状 群评分 、转换为简明精神病评 定量表 ( BPRS) 评分及 CGI 评分, 疗效明显好于安慰剂组。阿立哌唑 15mg d 组阴性 症状评分显 著优于安慰剂组。
阿立哌唑的长期治疗效果。一项为期 52 周的以1 294例急 性精神分裂症患者为对象的对照研究中, 阿立 哌唑在改善患者 的阳性症状方面与氟哌啶醇疗效相当, 但在治 疗阴性症状及抑 郁症状的疗效比氟哌啶醇显著, 且很少产生 EPS 不良反应[5] 。
安全与耐受性良好是多巴胺受体部分激动剂的突出特点。 Kane[2] 对 414 例患者应用阿立哌唑、氟哌啶 醇和安慰 剂对照研 究中, 采用 Simpson- Angus 评定量表评定 EPS 反应, Bernes 评定 量表 评 定 静 坐 不 能, 异 常 不 自 主 运 动 评 定 量 表 ( abnormal involuntary movement scale, AIMS) 评定异常运动。结果 阿立哌唑 组与安慰剂组之间无显著差异。测定血清催乳素浓度, 氟哌啶 醇组血清催乳素有明显增高, 而阿立哌唑组与 安慰剂组之间无 显著性差异。治疗前后体重改变、心电图 QT c 阿立哌唑组与安 慰剂亦无显 著差 异。Potkin[3] 报 告 404 例应 用阿 立哌 唑、利培 酮和安慰剂对照研究, 结果与上述结 果相似, 阿立哌唑 对 EPS、 催乳素水平、体重、心电图 QT c 影响 较小。在阿立 哌唑治疗中 常见不良反应 为头痛、恶心、呕吐、失眠或困 倦、多 发生在治疗 第 1 周, 一般不超过 1 周。 2. 2 Bifeprunox( DU- 127090)
多巴胺受体部分激动剂的临床应用评价
吉中孚 ( 北京回龙观医院, 北京市 100096)
中图分类号 R971+ 41
文献标识码 A
文章编号 1672- 2124( 2005) 02- 0089分激动剂临 床应用的疗效与安全性。方法: 复 习国内外 近年文献, 对多巴 胺受体部 分激动剂的 研究进展与临床试验作一概述。结果与结论: 多巴胺受 体部分激动剂治疗精神分裂症是有效、安全的。具有 D2 和 5- HT1A 受体部 分激动活性的阿立哌唑的发展, 证实了部分激动剂治疗 精神分裂症的价值。与安慰 剂相比, 阿立哌 唑对阳性和 阴性症状 更有效, 其疗效与氟哌啶醇和利培酮相当。此外, 其安全性和耐 受性较好, 很少引起锥体外系反应和催乳素水平升高 。 关键词 多巴胺受体部分激动剂; 阿立哌唑 ; 精神分裂症; 临床评价
阿立哌唑可 改善 精神 分裂症 的认 知功 能损 害。Kern[4] 等 对门诊病情稳定的慢性精神分裂症患者采用开放性观察, 分为 阿立哌唑 30mg d 组和奥氮平 15mg d 组, 共 256 例。在 治疗前、 治疗 8 周、26 周认 知功 能检 查。通过 因子 分析 把所 有神 经认 知功能归纳为 3 类, 即二次 语言记 忆、总 体认知 功能和 执行功 能。治疗 8 周后, 两 组总 体认 知功 能均 有显 著进 步。治 疗 26 周结束时, 阿立哌唑组在语 言学习、工 作记忆 的改善 优于奥氮 平。
Evaluation of Clinical Usage of Partial Dopamine Receptor Agonist JI Zhongfu( Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096)
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the efficiency and safety of partial dopamine receptor agonist in clinical application. METHODS: By reviewing recent literatures at home and abroad and writ ing about research progress and clinical trial of partial dopamine receptor agonist. RESULTS & CONCLUSION: Part ial dopamine receptor agonist is effect ive and safe for schizophrenia. Development of aripiprazole with partial agonist activity at both D2 and 5- HT1A receptors has conf irmed the value of the partial agonist in the treatment of schizophrenia. Compared with placebo, aripiprazole shows more efficient for positive and negative symptoms, its efficiency is corresponding to that of haloperidol and risperidone. In addition, its safety and tolerance are quite good , seldom causes rising of the levels of EPS and prolactin. KEY WORDS part ial dopamine receptor agonist ; aripiprazole; schizophrenia; clinical evaluation
回顾过去 30 年抗 精神病 药作用 机制研 究, 治 疗精 神分裂 症最成功的靶点仍是多巴胺2 ( D2 ) 受体的阻断。目 前有新的证 据显示, 多巴胺受体在中介抗精神病药的效应 起主要作用。随 着精神药理学的发展, 近年又推出一类新型抗 精神病药多巴胺 受体 部 分 激动 剂, 它主 要 作 用 于 D2 受 体、5 - 羟 色胺1A ( 5HT1A ) 和 5- HT2A 受体。经临床试验证实, 多巴胺受体部分激动 剂可以改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、焦虑抑郁、认知缺 陷, 而很少引起像经典药物所致的锥体外系反 应( EPS) 、血清催 乳素增高, 非典型药物所致的体重增加、代谢异常等不良反应, 其安全、耐受性良好。本文拟对多巴胺受体部分激动剂 临床试 验评价做一探讨。
中国医院用药评价与分析 2005 年第 5 卷第 2 期
89
Potkin[3] 报告 404 例患者双盲、随 机、对 照研究。 分为阿立 哌唑 20mg d, 101 例; 阿立哌唑 30mg d 组, 101 例; 利培酮 6mg d, 99 例; 安慰剂 组 103 例。应 用 PANSS 和 CGI 评定 疗效, 治 疗 4 周。结果阿立哌唑两组和利培 酮组疗 效与安 慰剂组 相比有显 著性差异。阿立哌唑 组与利培酮 组在 PANSS 总分和 阳性症状 评分, 阿立哌唑组阴性 症状评 分, 在 治疗 1 周时 与安慰 剂相比 即有区别。
1 多巴胺受体部分激动剂
多巴胺受体部分激动剂为 新型抗 精神病 药物中 一个新的 类别, 其代 表药 物如 阿立 哌唑 ( Aripiprazole) 。Shapiro[1] 通 过阿 立哌唑对各种 G 蛋 白耦联 的受 体、离子通 道和 蛋白 酶作 用研 究认为, 阿立 哌唑 与 D2L 、D3 、5- HT 1A 、5- HT2A 、5- HT2B 、5HT7 、H1 、1A 受体亲和力较强, 与 5- HT1D、6- HT2C 、2A 、1B 、2C 、 1 、2 、和 H3 受体亲和力中等, 与 H2 、H4 、2B 及 M 受体 亲和力极 弱。
降低, 没有出现有意义 的 ECG、生命体 征和实 验改变。 目前本 品临床研究尚在进行中。 2. 3 丙克拉莫
多巴胺受体 部分 激动 剂丙 克拉 莫( Preclamol) 具 有选 择性 刺激多巴胺自身受体, 在突触后部位有功能性激动 作用。对 其 它单胺递质或其它受体, 如 D1 、5- HT1A和 5- HT2 很少亲合力。 其作用至少部分选择作用于 边缘区 域。丙克 拉莫在精 神分裂 症患者 期人体安全 试验研 究中 显示是 安全 的。Lahti[9] 等应 用丙克拉莫治 疗急 性精 神分裂 症患 者。9 例 患者 应用 6 周与 安慰剂交叉对照研究。服用丙克拉莫 300mg, 1 日 2 次。治疗 7 天后, 与安慰剂相比可以明显改善精神分裂症阳性 症状和阴性 症状, 很少引起运动方面的不良反应。结果认为丙克拉莫为 有 希望的抗精神病药物。 2. 4 其他药物
目前研究表明, 阿立哌唑的作用机制不同 于经典和非典型 抗精神病药 , 它具有 D2 和 5- HT 1A 受体 双重 部分激 动作 用, 对 5- HT2A 有拮抗作用。在 D2受体, D2 受 体分部 激动剂 对中脑边
缘通路 , 可产生功能性拮抗 作用, 能有 效的改 善精神分 裂症因 D2 过度活动引起的阳性症状; 对中 脑皮层 通路, 可产生 功能性 激动作用, 可改善 D2 功 能低下 所引 起的 阴性症 状、认知 损害; 对黑质 - 纹状体通路, 部分 激动剂 不像拮 抗剂一 样, 完 全阻断 黑质- 纹状体通路, 很少引起 EPS; 对结节漏 斗通路, 因其不是 完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动, 很少引起催 乳素水平升 高。在 5- HT 受体 , 对 5- HT 1A 受体 部分 激动 作用和 5- HT2A 的拮抗作用, 因此可以改善精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺 损 和阴性症状。
2 多巴胺受体部分激动剂的应用
2. 1 阿立哌唑 阿立哌 唑 是 多 巴 胺 受 体 部 分 激 动 剂 的 主 要 代 表 药 物。
Kane[2] 采用多中心、双盲对 照临 床试验, 按 照 DSM - 诊断标 准, 诊断为精神分裂症或 分裂情 感障 碍共 502 例患 者入组, 其 中 414 例随 机 分 为 阿 立哌 唑 15mg d 组, 102 例; 阿 立 哌 唑 30 mg d组, 102 例; 氟哌 啶醇 10mg d 组, 104 例; 安慰 剂组 106 例, 作对照 组。共治 疗 4 周。 评定工具 应用阳 性和阴 性症 状量表 ( PANSS) 、临床总体 印象 ( CGI) , 评 定疗 效。结 果显 示, 与 安慰 剂相比 阿立哌唑两组 和氟 哌啶 醇组 在 PANSS 总 分、阳性 症状 群评分 、转换为简明精神病评 定量表 ( BPRS) 评分及 CGI 评分, 疗效明显好于安慰剂组。阿立哌唑 15mg d 组阴性 症状评分显 著优于安慰剂组。
阿立哌唑的长期治疗效果。一项为期 52 周的以1 294例急 性精神分裂症患者为对象的对照研究中, 阿立 哌唑在改善患者 的阳性症状方面与氟哌啶醇疗效相当, 但在治 疗阴性症状及抑 郁症状的疗效比氟哌啶醇显著, 且很少产生 EPS 不良反应[5] 。
安全与耐受性良好是多巴胺受体部分激动剂的突出特点。 Kane[2] 对 414 例患者应用阿立哌唑、氟哌啶 醇和安慰 剂对照研 究中, 采用 Simpson- Angus 评定量表评定 EPS 反应, Bernes 评定 量表 评 定 静 坐 不 能, 异 常 不 自 主 运 动 评 定 量 表 ( abnormal involuntary movement scale, AIMS) 评定异常运动。结果 阿立哌唑 组与安慰剂组之间无显著差异。测定血清催乳素浓度, 氟哌啶 醇组血清催乳素有明显增高, 而阿立哌唑组与 安慰剂组之间无 显著性差异。治疗前后体重改变、心电图 QT c 阿立哌唑组与安 慰剂亦无显 著差 异。Potkin[3] 报 告 404 例应 用阿 立哌 唑、利培 酮和安慰剂对照研究, 结果与上述结 果相似, 阿立哌唑 对 EPS、 催乳素水平、体重、心电图 QT c 影响 较小。在阿立 哌唑治疗中 常见不良反应 为头痛、恶心、呕吐、失眠或困 倦、多 发生在治疗 第 1 周, 一般不超过 1 周。 2. 2 Bifeprunox( DU- 127090)
多巴胺受体部分激动剂的临床应用评价
吉中孚 ( 北京回龙观医院, 北京市 100096)
中图分类号 R971+ 41
文献标识码 A
文章编号 1672- 2124( 2005) 02- 0089分激动剂临 床应用的疗效与安全性。方法: 复 习国内外 近年文献, 对多巴 胺受体部 分激动剂的 研究进展与临床试验作一概述。结果与结论: 多巴胺受 体部分激动剂治疗精神分裂症是有效、安全的。具有 D2 和 5- HT1A 受体部 分激动活性的阿立哌唑的发展, 证实了部分激动剂治疗 精神分裂症的价值。与安慰 剂相比, 阿立哌 唑对阳性和 阴性症状 更有效, 其疗效与氟哌啶醇和利培酮相当。此外, 其安全性和耐 受性较好, 很少引起锥体外系反应和催乳素水平升高 。 关键词 多巴胺受体部分激动剂; 阿立哌唑 ; 精神分裂症; 临床评价
阿立哌唑可 改善 精神 分裂症 的认 知功 能损 害。Kern[4] 等 对门诊病情稳定的慢性精神分裂症患者采用开放性观察, 分为 阿立哌唑 30mg d 组和奥氮平 15mg d 组, 共 256 例。在 治疗前、 治疗 8 周、26 周认 知功 能检 查。通过 因子 分析 把所 有神 经认 知功能归纳为 3 类, 即二次 语言记 忆、总 体认知 功能和 执行功 能。治疗 8 周后, 两 组总 体认 知功 能均 有显 著进 步。治 疗 26 周结束时, 阿立哌唑组在语 言学习、工 作记忆 的改善 优于奥氮 平。
Evaluation of Clinical Usage of Partial Dopamine Receptor Agonist JI Zhongfu( Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096)
ABSTRACT OBJECTIVE: To evaluate the efficiency and safety of partial dopamine receptor agonist in clinical application. METHODS: By reviewing recent literatures at home and abroad and writ ing about research progress and clinical trial of partial dopamine receptor agonist. RESULTS & CONCLUSION: Part ial dopamine receptor agonist is effect ive and safe for schizophrenia. Development of aripiprazole with partial agonist activity at both D2 and 5- HT1A receptors has conf irmed the value of the partial agonist in the treatment of schizophrenia. Compared with placebo, aripiprazole shows more efficient for positive and negative symptoms, its efficiency is corresponding to that of haloperidol and risperidone. In addition, its safety and tolerance are quite good , seldom causes rising of the levels of EPS and prolactin. KEY WORDS part ial dopamine receptor agonist ; aripiprazole; schizophrenia; clinical evaluation
回顾过去 30 年抗 精神病 药作用 机制研 究, 治 疗精 神分裂 症最成功的靶点仍是多巴胺2 ( D2 ) 受体的阻断。目 前有新的证 据显示, 多巴胺受体在中介抗精神病药的效应 起主要作用。随 着精神药理学的发展, 近年又推出一类新型抗 精神病药多巴胺 受体 部 分 激动 剂, 它主 要 作 用 于 D2 受 体、5 - 羟 色胺1A ( 5HT1A ) 和 5- HT2A 受体。经临床试验证实, 多巴胺受体部分激动 剂可以改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、焦虑抑郁、认知缺 陷, 而很少引起像经典药物所致的锥体外系反 应( EPS) 、血清催 乳素增高, 非典型药物所致的体重增加、代谢异常等不良反应, 其安全、耐受性良好。本文拟对多巴胺受体部分激动剂 临床试 验评价做一探讨。
中国医院用药评价与分析 2005 年第 5 卷第 2 期
89
Potkin[3] 报告 404 例患者双盲、随 机、对 照研究。 分为阿立 哌唑 20mg d, 101 例; 阿立哌唑 30mg d 组, 101 例; 利培酮 6mg d, 99 例; 安慰剂 组 103 例。应 用 PANSS 和 CGI 评定 疗效, 治 疗 4 周。结果阿立哌唑两组和利培 酮组疗 效与安 慰剂组 相比有显 著性差异。阿立哌唑 组与利培酮 组在 PANSS 总分和 阳性症状 评分, 阿立哌唑组阴性 症状评 分, 在 治疗 1 周时 与安慰 剂相比 即有区别。
1 多巴胺受体部分激动剂
多巴胺受体部分激动剂为 新型抗 精神病 药物中 一个新的 类别, 其代 表药 物如 阿立 哌唑 ( Aripiprazole) 。Shapiro[1] 通 过阿 立哌唑对各种 G 蛋 白耦联 的受 体、离子通 道和 蛋白 酶作 用研 究认为, 阿立 哌唑 与 D2L 、D3 、5- HT 1A 、5- HT2A 、5- HT2B 、5HT7 、H1 、1A 受体亲和力较强, 与 5- HT1D、6- HT2C 、2A 、1B 、2C 、 1 、2 、和 H3 受体亲和力中等, 与 H2 、H4 、2B 及 M 受体 亲和力极 弱。