阿立哌唑片生产设备清洁验证方案

阿立哌唑片生产设备清洁验证方案
验证方案号：YF-STP-G-001-1
起草人：年月日
审核会签：
工程部：年月日生产部：年月日总工程师：年月日质量管理部：年月日方案批准：年月日
颁发数量： 4 份
分发至：质量管理部、固体制剂车间、生产部、工程部
目录
1. 简介--------------------------------------------------------------------------------4
2. 目的--------------------------------------------------------------------------------4
3．范围--------------------------------------------------------------------------------4
4. 验证小组职责分工--------------------------------------------------------------------4
5．验证内容及方法----------------------------------------------------------------------4
6．清洁过程----------------------------------------------------------------------------7
7．取样和检测--------------------------------------------------------------------------8
8. 再验证的情况说明-------------------------------------------------------------------14
9.验证报告----------------------------------------------------------------------------14
10.结论及批准-------------------------------------------------------------------------14
11.附录-------------------------------------------------------------------------------14
1.简介
阿立哌唑片为白色或类白色片（10mg带刻痕），抗精神分裂药，主要成分为阿立哌唑，化学名称：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式：
N N
N O
O
H
Cl Cl
分子式：C23H27 Cl2N3O2，分子量：448.38，阿立哌唑片适应症：用于治疗精神分裂症。

规格为5mg、10mg，软双铝包装，10片/板，1板/盒，质量标准：企业标准，有效期暂定：24个月。

2011年12月由研发中心与北京京卫燕康药物研究所有限公司共同合作在北陆药厂完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批稳定性样品的生产（20000片/批），经影响因素试验、加速及长期留样试验考察，样品质量稳定，符合质量标准。

按照化药6类申报流程，组织阿立哌唑片的生产，对阿立哌唑片进行工艺验证，特制定本验证方案。

2. 目的
验证和监测阿立哌唑片生产设备的清洁方法及步骤，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定的限度，减少微粒、微生物、药物残留对后续药品的影响，保证下批产品的疗效、质量和安全性。

3．范围
本方案适用于阿立哌唑片生产设备的清洁和取样。

4. 验证小组职责分工（表1）表1职责分工
5．验证内容及方法
5.1阿立哌唑片生产设备及公用面积（表2）
表2阿立哌唑片生产设备及公用面积
5.2残留限度标准的设定（A为阿立哌唑片，B为格列美脲片）
5.2.1方法一
①计算上一批药品A 之最低有效治疗剂量MTDA,min（Minimum Therapeutics Dose，以质量计）：MTDA,min ＝每次最少给药的片（粒）数×每片（粒）含有效成分的量×每日最少给药次数=2×5mg×1=10mg or=1×10mg×1=10mg
②计算下批药品B 之最大日剂量LDSDB,max（以质量计）：
LDSDB,max ＝每次最高的给药的片（粒）数×每片（粒）的质量×每日最高给药次数
=12×90mg×1=1080mg
③计算A 的每日最低有效剂量同时带入B 的每日最高给药量剂量时，折算为每公斤B 中含有A 的百万分之毫克数，即称为D A/B,min 的10－6数：
D A / B,min = MTDA,min /LDSDB,max ×（1/10－6）＝每公斤B中含A活性成分的10-6数
=10mg/1080mg×（1/10－6）=0.0093×（1/10－6）=9300
④将D A/B,min 采以安全系数1／1000，即得允许A 产品活性成分带入B 产品的最大浓度L （10－6）：L＝D A/B,min×0.001 =9300×0.001=9.3mg/kg＜10×10－6
此时计算结果≤10×10－6，则以计算值为限度；
⑤计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：
R=（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S
=9.3 mg/kg×54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2
⑥根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。

若取样点为18个，每点面积为25cm2。

测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6mg
5.2.2方法二
①计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度尺：
R＝（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S
＝10mg·kg－1×54.12kg／64441cm2
＝0.008mg／cm2
②根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。

若取样点为18个，每点面积为25cm2。

测定结果的最高限度为：
0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6 mg
5.2.3方法三
①产品 A 能进入到产品 B 中而不导致疗效、质量和安全性的风险时的最大允许携带量（MACO，Maximum Allowable Carry Over）。

MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】
SBS——B 产品最小批量；
MTD——A 产品的最低有效治疗剂量（Minimum Therapeutics Dose）＝LD50×5×10－4×60kg（体重）；LDSD———B 产品的最大日剂量（Largest Dose in the same Day）；
SF ——安全系数，
残留限度计算：
MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】=SBS×LD50 ×5×10-4 × 60kg /【SF ×LDSD（A产品的安全系数SF为1000）】
=54.12kg×96mg/（1000 × 1080mg）
=4810mg
②计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：
R＝MACO／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S ＝4810mg／64441cm2 =0.075mg／cm2
根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。

若取样点为18个，每点面积为25cm2，测定结果的最高限度为：
0．075mg／cm2×18×25cm2＝33.75mg
对比之下宜采用较严格的标准：0.008mg／cm2。

6．清洁过程
6.1 清洁操作规程依照相关的SOP（表3）
表3阿立哌唑片生产设备清洁规程表
对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关SOP 再进行第2 次（第3 次）清洁，直至残留物与微生物限度符合规定值。

6.2清洁用溶剂：自来水、纯化水、75 ％乙醇（擦拭或用于部分备件）
6.3清洁前一产品：阿立哌唑片
6.4填写清洁记录（表4）
表4清洁记录
7．取样和检测
7.1监测考察主药阿立哌唑的残留量及微生物限度（表5）
表5化学残留量及微生物限度可接受标准
7.2残留物分析测定方法
7.2.1照高效液相色谱法（《中国药典》2010年二部附录V D）测定。

7.2.2色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸钠溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。

分析方法的最低检出限0.5ug/ml。

7.2.3测定法精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml含200μg的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

7.2.4残留物取样方法：（按附表6）
表6残留量取样点及取样方法
7.2.4.1 棉签擦拭法：
在微生物限度检查取样后，用棉签进行取样，用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次移动主方向垂直。

用4支棉签重复擦4次，将擦拭后的棉签放入20ml纯化水的试管中，密封后，进行残留量检测。

7.2.4.2 最终冲洗法：
在微生物限度检查取样后，用试管取冲洗水20ml，密封后，进行残留量检测。

7.3微生物限度分析及取样方法（按附表7）
目视合格后，开始取样，应在残留物检测取样之前进行微生物限度取样。

表7微生物限度取样点及取样方法
7.3.1接触碟法取样：
取已制备好的灌注营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基的一次性接触碟。

对取样点进行取样，取样时须轻轻按压，以不破坏接触碟培养基表面为宜。

取样后用75%酒精擦拭后再用纯化水擦拭。

取样后的接触碟须做好标记，按照规定培养温度分别移入恒温培养箱中进行培养（营养琼脂培养基应置30～35℃培养3天，玫瑰红钠培养基应置23～28℃培养5天），并于每天点计菌落数。

结果细菌和霉菌及酵母菌总数不得过50cfu。

7.3.2最终冲洗水取样:
取样前应目视取样部位无污染和异物后，开始取样，用250ml经121℃、30min灭菌的三角瓶至少取200ml微生物限度检验用水，微生物限度检验应在取样后的1小时内进行，否则将样品冷藏并在4小时内进行检验。

将样品移入微生物检检验室，每个样品经无菌过滤膜过滤各200ml，用10ml无菌水洗脱，同时以空白水做对照，照微生物限度检查法(《中国药典2010版》二部附录ⅪJ)测定，细菌霉菌和酵母菌总数不得过100cfu/ml。

7.3.3棉签法取样：
取样前应目视取样部位无污染和异物后，开始取样。

用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次移动主方向垂直。

用4支棉签重复擦4次将擦拭后的棉签放入100ml无菌锥型瓶中，密封移入微生物检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌过滤膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做对照，照微生物限度检查法(中国药典2010版二部附录ⅪJ)测定，细菌霉菌和酵母菌总数不得过50cfu/25cm2.。

7.4取样记录及结果：
7.4.1微生物限度取样记录（表8）
表8 微生物限度取样记录
7.4.2残留量取样记录（表9）：
表9化学残留量取样记录
7.4.3微生物限度检测结果（表10）：
表10微生物限度检测结果
7.4.4残留量检测结果（表11）：
表11化学残留量检测结果
8.再验证的情况说明
对已验证合格的设备或清洁规程的变动，应依从变更控制规程；如发生重大变更，应进行重新验证，并需制定严格的监控计划；如监控结果表明上述变动没有产生非常明显的效果，还应进行再验证。

能进行自动清洁的设备，如全部达到验证草案中的各项标准，推荐只需监测润洗水样的残留量即可。

9.验证报告
根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告。

表示验证活动符合验证方案中各项要求。

10．结论及批准
根据验证报告和数据由相关人员进行认真审阅，作出结论，报相关部门主管批准，至此，验证活动即告完成，验证报告、结论和建议均获批准。

11.附录
11.1验证报告
11.2各阶段化验报告。