浙江大学医学院附属第二医院

临床试验方案首页

临床批件号：

MVI阳性HCC患者根治术后行TACE治疗有效性的随机对照临床试验

临床研究组长单位：浙江大学医学院附属第二医院

临床研究负责人：李江涛

临床研究参加单位：浙江大学医学院附属第二医院普外科

临床研究申报单位：浙江大学医学院附属第二医院

试验负责人：

日期：

版本号：2.0

研究方案

1 研究背景

肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，男性较女性好发。在全世界范围内，HCC是男性第二大肿瘤相关性的死亡原因。肝癌的治疗方式多种多样，包括手术、肝移植、无水酒精注射、冷冻治疗、放疗、生物治疗、局部消融等。手术切除是目前治疗HCC的主要根治性手段，但是术后高复发率和高转移率使得手术治疗结果不令人满意。经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是治疗肝癌及预防术后复发的常用手段，它可使化疗药物在局部肿瘤组织中集聚，但并不明显提高全身循环中的药物浓度。另外，栓塞肝动脉可以阻断肿瘤血供、抑制肿瘤生长，甚至使肿瘤缩小坏死，但对正常肝组织血供影响较小。此外，有的栓塞剂还同时具有化疗、放疗等作用。因而，TACE除了能阻断肿瘤血供外还可直接杀伤肿瘤细胞。但是根据国内外相关文献及研究报道，TACE的治疗效果仍有一定争议。目前尚无针对HCC的明确的TACE指南，多数情况下根据临床医师的经验选择性进行TACE，可疑复发即行TACE，并且根据临床实际决定TACE次数。肝癌根治术后影响复发和生存的危险因子有很多，比如手术切除范围、肿瘤大小、浸润程度等，最新的美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分级系统认为微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是单发性肝癌的术后重要不良预后指标之一，但目前MVI只能通过术后标本的病理检查才能被发现。另外，目前缺乏MVI阳性患者在肝癌根治术后进行TACE治疗是否能够有效预防肝癌复发或转移的循证医学证据。

2 研究目的

本研究拟对MVI阳性肝癌患者行根治术后能否从TACE治疗中受益进行探讨。

3 研究设计

3.1试验设计

采用随机对照试验设计方法。

3.2分组及样本量计算

我们采用非劣效性设计。根据相关文献报道，目前MVI阳性患者在肝癌根治术后行TACE和不行TACE的5年复发率分别为74.2%和87.9%，α对应统计检验的显著性水平（在此取0.05），单侧5%对应正态分布分位数1.645；β代表II类错误水平（在此取0.2，相当于检验把握度为80%），δ（检验界值）根据临床经验取15%，代入公式n=2×(Uα+Uβ)2×P(1-P)／δ2，并考虑20%的脱落率计算，每组需要的例数为106例，两组共计212例。采用计算机随机分组，具体分组方案如下：

（1）试验组：肝癌根治术后行2次相同方案TACE，并随访观察。

（2）试验亚组：肝癌根治术后进行1次TACE，第2次TACE之前出现复发或转移。

（3）对照组：肝癌根治术后不进行TACE，仅随访观察。

3.3试验步骤

见附件，临床试验流程图。

4 病例选择

4.1诊断标准

（1）HCC及MVI病理诊断标准：参见《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015版）》。

（2）肝癌根治术标准：①肉眼所见（包括术前检查发现）肿瘤完全切除；②肝切缘与肿瘤最小距离大于2cm；③肝切面无肉眼和镜下血管癌栓；④肿瘤包膜完整者不受第二条标准限制；⑤对于肝内两个瘤灶者，如可明确为多克隆起源且符合前述标准者；⑥术前甲胎蛋白（α-fetoprotein, AFP）阳性者，术后AFP短期内转阴者。

4.2入选标准

1.年龄18-75周岁，性别、民族、宗教、地域等不设限制。

2.1月前行肝癌根治术治疗，术后病理诊断为HCC，且MVI阳性。

3.不合并其他系统恶性肿瘤。

4.TACE治疗前肝脏MRI检查未发现复发和转移证据。

5.受试者知情同意，理解并愿意配合试验方案，签署相关文件。

4.3病例排除标准

有以下条件之一者不能入选参加本次试验：

1.肝癌根治术前曾行任何抗肿瘤治疗。

2.病理诊断非HCC者。

3.病理诊断非MVI阳性者。

4.有大血管侵犯者。

5.术后恢复差，有单器官或多器官功能衰竭者。

6.首次TACE前发现转移或复发，或研究者判断不宜接受TACE治疗者。

4.4病例剔除标准

1、接受本试验方案后未经允许使用药物、手术、射频等其他治疗方案者。

2、意外死亡者，如车祸、地震等不可预知灾难造成非该疾病死亡者。

剔除者数据可存档，做好标记，用以统计分析非该项研究的复发、生存等结果。

5 治疗方案

5.1操作方式：用Seldinger改良技术常规穿刺左侧或右侧股动脉，将微导管超选至肝左或肝右动脉行TACE 方案。

5.2疗程：2次同方案TACE。第1次为肝癌根治术后1个月，方式见上。根据患者肝功能及全身情况，选择药物种类及药量行TACE治疗。第2次为第1次TACE术后1个月，具体方案及药物剂量同第1次TACE方案。

6 临床试验步骤

对拟纳入的病例，事先诊察病史、症状、体征等情况，取得本人的知情同意并签署知情同意书，按要求认真填写《研究病历（病例报告表）》，记录患者的性别、年龄、身高、体重、病史、症状、体征、病理结果、TNM 分期等内容，检查并记录TACE术前、术后肝功能（TBill、AST、ALT、Alb等）、肿瘤指标（AFP等）、肝胆胰脾B超、肝脏MRI等检查结果，对照组复查时间及次数同试验组。

按照试验要求，研究拟以5年为限，并以肝癌根治术当天为第0天，分别在第1、2、3、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60个月进行复诊，术后1月行肝脏MRI检查未发现复发或转移则纳入本研究，试验组患者完成1次TACE但未行第2次TACE时发现复发或转移，或患者不愿意再行TACE，或研究者认为患者不宜再行第2次TACE，或者没有符合剔除标准的情况出现，记录为次要终点1；完成2次同方案TACE后没有符合剔除标准的情况出现，但复查有复发或转移记为首要终点（复发标准见下文），否则随访至病人死亡或研究截止时间，记录为次要终点2（见下文）。对照组患者如没有符合剔除标准的情况出现，以发现复发或转移时记为首要终点，否则随访至次要终点2。所有结果记录在《病例报告表》中，作临床疗效评价及安全性评估，并观察记录不良事件发生情况。如受试者不能来院复查，则通过电话、邮件等随访方式进行，确保信息的准确性。

7 疗效及安全性评定

7.1 观测指标

7.1.1诊断性指标

肿瘤指标、肝脏B超、肝脏增强CT、肝脏增强MRI。

7.1.2疗效性指标

（1）主要疗效指标：

试验组和对照组无复发生存时间。

（2）次要疗效指标：

试验组和对照组总生存时间。