动脉粥样硬化斑块的逆转

70
80
90
100
显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比
ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为 5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应 症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
• 优点
– 能更准确地测定管腔：通过对狭窄的量化分析，改善 了血管造影的图像 – 检查结果与未来心血管事件相关
• 缺点
– 对动脉壁的检测效率很低： AS是动脉壁而不是腔的病 变
– 不能发现早期AS病变
血管造影照片
IVUS
几乎没有AS病变
未显示有 AS病变
AS病变
Circulation 2001
冠状动脉造影低估了AS病变
他汀类：多方位抗动脉粥样硬化药物
• 降脂作用 降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比传统类 降脂药物更为有效
• 降脂外作用
抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能并稳定动脉粥 样硬化斑块等作用
他汀类药物调脂以外的作用
独特的抗血小板血栓 形成作用 独特的稳定斑块作用
• 不抑制平滑肌细胞增生，加 强斑块帽，抑制斑块破裂 • 对中心脂质的消耗和稳定作 用 • 抑制巨噬细胞等
/ /
-6.39**†† -4.42**
血脂指标用平均值表示，如非特别提示IVUS数值用中位数表示. $完成研究的患者. 绿色值表示数值上的逆转. ns 无统计学意义, * P<0.05, **P<0.001, ***p<0.0001 与基线相比; †P<0.05, ††P<0.01 与对照组相比. ATV=阿托伐他汀, RSV=瑞舒伐他汀；TAV=粥样斑块总体积, PAV = 粥样斑块体积百 分比 1 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 2 Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53. 3 Takayama Tet al. Circ J 2009;73,2110-17 4 Nissen SE et al. TBC
ASTEROID研究：瑞舒伐他汀40mg治 疗显著逆转动脉粥样硬化斑块
• 病变最严重的10mm节段中 粥样硬化斑块总体积减少 9.1%（P<0.001）
• 整段目标冠状动脉内粥样 硬化斑块体积百分比减少 0.79%（ P<0.001 ） • 整段目标冠状动脉内粥样 硬化斑块总体积减少6.8% （ P<0.001 ）
COSMOS研究：日本人群 中 瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg显著逆转斑块
10
8
7.3%*
自基线变化的百分比 (%)
6
4
2 0 -2 -4 -6 -8 -10
斑块体积 管腔体积
0.8%#
血管体积
-5.1%*
*P＜0.0001, #P＝0.4673
瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg
Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症
ASTEROID1 RSV 40mg (n=346$) METEOR2 RSV 40mg (n=624) Placebo (n=252) COSMOS3 RSV 2.5-20mg (n=126) SATURN4 RSV 40mg (n=520) ATV 80mg (n=519)
24m
-53.2
60.8
n=44，疑似CHD但关脉造影正常
经IVUS检查
无AS病变
52%
48%
经IVUS检查 有AS病变
Eur Heart J 1996
动脉血管重构
+
血管 +
腔径
过度代偿 （动脉瘤） AS斑 块 “理想的”外向 型R
-
不全性外向 型（正性） R 内向型(负 性)R 瘢痕形 成
斑块破裂
血管 事件
Circulation
不稳定性斑块的特点
• 斑块内含有大量炎性细胞 （巨噬细胞),巨噬细胞密 度高是不稳定斑块的主要
脂质核
特点。
• 平滑肌细胞少。 • 纤维帽薄,纤维帽易降 解。 • 质脂核大。
外膜
脂质核
外膜 不稳定性斑块与稳定性斑块的区别
稳定性斑块
评价血管影像技术
Carotid IMT
IVUS
QCA
CMR
血管造影
ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为 5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应 症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
讨论：动脉粥样硬化斑块的逆转
• 53岁男性患者，因“腹胀10多天”于我院消化内科住院治疗，诊断 “腹胀待查（嗜酸性粒细胞胃肠炎？淋巴瘤？）”，诊断“糖尿 病”1年。
• 经治疗腹胀减轻，腹水减少。某日突发言语障碍，右侧肢体活动障碍，
持续1小时左右症状减轻。4天后再次右侧肢体无力，言语障碍，伴反 应迟钝。 • 转入我科治疗。查体不全运动性失语，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌 力0级，右下肢肌力Ⅳ级，右侧病理反射阳性。
ASTEROID研究：瑞舒伐他汀 40mg治 疗2年后63.6%的患者发生斑块逆转
校正的动脉粥样硬化病变总体积 (TAV) 测定的 IVUS 参数 77.9 %
病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积
78.1 %
动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV)
6Fra Baidu bibliotek.6 %
0
10
20
30
40
50
60
+14.7
49.0
-0.79**
/
-12.5**
24m
-49.7
78
+8%
53.0
-0.0014 mm/yr (CIMT) ns† /
/
/
18m
-38.6
82.9
+19.8
55.2
-6.5**
/
24m
-47.8 -41.4
62.6 70.2
+11.2 +8.7
50.4 48.6
-1.22*** -0.99***
血管内超声 IntraVascular UltraSound（IVUS）
• 优点
– IVUS可在体精确测量斑块负荷，重复性好
• 缺点
– 有创检查
– 虽然IVUS被证明是验证抗AS治疗减少 斑块负荷最直接的指标，但其对未来 心血管事件的预测价值还不十分确定
旋转式探头
正常冠脉解剖
IVUS测量方法图示
METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗 显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚
+0.03 颈动脉12个位置IMT的变化 (mm) 安慰剂 +0.0131 mm/yr (n=252)
+0.02
+0.01
P<0.0001 (瑞舒伐他汀40mg与安慰剂相比)
1
0.00
2
时间 (年)
进展 消退
-0.01
瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr (n=624)
•
头颅磁共振：左额、顶叶，左侧侧脑室后角旁及胼胝体体部急性脑梗死，左 侧颈内动脉颅内段闭塞，右侧大脑中动脉M1段、右侧颈内动脉虹吸部C2段及 双侧大脑后动脉P2段管腔局限狭窄。
• 予双抗、瑞舒伐他汀钙片20mg qn。 • 患者好转后要求出院，表示回家修整后赴上级医院诊疗。
动脉粥样硬化斑块的发生和发展
A
B
B-A
颈动脉内-中膜厚度
Carotid Intima Media Thickness（CIMT）
• 采用B超直接在体测定劲动脉的厚度 • 血管壁的厚度和AS的严重程度及CV事件相关
• AS是全身性疾病，颈动脉的AS可以预测其他血管床的
病变 • CIMT是无创的，所以无法了解斑 块的形态
磁共振成像
次要IVUS有效指标
斑块总体积(TAV)的中位变化
0
斑块总体积(TAV)的变化（ mm3 )
-2
P=0.01
-4 -4.4 P=0.01 -6 -6.4 P<0.001 -8 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 Nicholls et al. N Engl J Med. 2011;365:2078-2087.
内皮损伤
炎性细胞进入内皮下 单核细胞和淋巴细胞趋化
细胞粘附分子表达增加 巨噬细胞吞噬氧化LDL 泡沫细胞形成 指纹和脂质斑块形成
冠状动脉中破裂斑块 带血栓的显微照片
不稳定性斑块与临床事件关系
• 传统概念:斑块逐渐增大,狭窄。
•
•
消退斑块是重点。
现代概念:斑块稳定与否。
50 40
病人数
30 20 10 0
筛选期
随机试验期 Nicholls et al. N Engl J Med. 2011;365:2078-2087.
主要IVUS有效指标
斑块体积百分比(PAV)的中位变化
0.0
斑块体积百分比(PAV)的变化
-0.5
P=0.17
-0.99
-1.0 P<0.001 -1.22 P<0.001 -1.5 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 Nicholls et al. N Engl J Med. 2011;365:2078-2087.
显示斑块体积消退的患者百分比
80 71.3
患者百分比 (%)
70
68.5 63.2 64.7
60
P=0.07 P=0.02
50 PAV
RSV 40mg n=520
Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874
TAV
<20% 21-50% 51-70% 71-90% >90% MI前罪犯病变的狭窄程度
多数心肌梗死由轻度狭窄引起
血管造影照片
IVUS
几乎没有AS病变
未显示有 AS病变
AS病变
Circulation 2001
• • • • •
维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键 狭窄严重时的斑块, 急性改变少见 轻中度狭窄时的斑块, 常为多发性 轻中度狭窄时的斑块, 引发大多数临床事件 治疗易损斑块是关键
瑞舒伐他汀 40 mg (n =694)
活性导入期
阿托伐他汀 80 mg (n=691)
观察: 周:
1 –4 IVUS 血脂
2 –2 血脂
3 0 安全
4 13
5 26
6 39 安全
7 52 血脂 安全
8 65 安全
9 78 血脂 安全
10 91 安全
11 104 IVUS 血脂 安全
安全 血脂 安全
• 直接看血管腔和血管壁 • 可以再造三维图像 • 优点
– 无创检查
– 可提供动脉壁、腔和斑块的二或三维图像 – 可以分析斑块的成分
• 缺点
– 是一项新技术，其有效性还未得到充分验证
血管壁体积=1076mm3
– QCA不能发现早期AS – CIMT虽然可以作为各期AS进展的marker，但不 能直接看AS斑块 – IVUS可以连续并细致的分析斑块体积，但几乎 无法显示斑块的成分 – CMR是相对新的技术，显示了较好的前景，但 缺乏验证
• 抑制血小板聚集和沉积 • 降低纤维蛋白原、血粘度和 PAI-1
恢复内皮功能
• 改善内皮依赖血管扩张 • 改善血管反应
*关于以上4项作用和作
减少炎症反应
用机理， 他汀之间有显 著的差异
瑞舒伐他汀逆转斑块的循证证据充分
研究 时间 LDL-C 的变化 (%) 达到的 LDL-C (mg/ dL) HDL-C 的变化 (%) 达到的 HDL-C (mg/L) PAV 的 变化(%) TAV变 标化TAV的 变化 化百分 (mm3) 比（%）
COSMOS研究：斑块逆转的实例
女性，53岁 IVUS的变化
基线
76周
Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.
瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症
SATURN研究设计
1385例伴症状性CAD患者 (血管造影提示狭窄>20%) 入组前4周接受他汀治疗者的LDL-C>80 mg/dL，未接受他汀治疗者 的LDL-C>100 mg/dL
安慰剂; CIMT的变化 (95% CI)
P=NS (瑞舒伐他汀40mg与零斜 率相比)
瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI)
METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量 为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应 症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。 Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.