肠道黏膜免疫屏障及其菌群与机体健康关系的研究进展2008 食品科学

肠道黏膜免疫屏障及其菌群与机体健康关系的研究进展

李　伟，陈庆森＊

（天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津市食品生物技术重点实验室，天津 ３００１３４）

摘 要：肠黏膜屏障对于防止肠腔内细菌、食物抗原、酶和化学药物等直接与黏膜裸露面接触而引起疾病至关重要，其免疫屏障对机体的健康作用越来越被人们重视。黏膜免疫系统不仅具有一般性的屏障作用，而且还参与体液免疫和细胞免疫过程，在机体肠道内环境的调节中起重要作用。随着更深入的研究，人们可能会找到新的维持机体健康的途径。本文对肠道黏膜免疫调控机理、肠道菌群及营养物质对肠黏膜屏障功能的影响，以及肠黏膜屏障受损对机体健康的危害等方面进行了综述。

关键词：肠黏膜屏障；肠黏膜免疫；ＳＩｇＡ；免疫细胞；肠道菌群；益生元

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ｗｉｔｈ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｕｃｏｓａｌ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ

ＬＩ　Ｗｅｉ，ＣＨＥＮ　Ｑｉｎｇ－ｓｅｎ＊

（Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｆｏｏｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，

Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｅｒｃｅ，　Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１３４，　Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ　：Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｎｔａｃｔ　ｏｆ　ｂａｃｔｅｒｉａ，　ｆｏｏｄａｎｔｉｇｅｎ，　ｅｎｚｙｍｅ，　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｗｉｔｈ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｓｕｒｆａｃｅ．　Ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ　ｆｏｒ　ｂｏｄｙｈｅａｌｔｈ　ｈａｓ　ａｒｉｓｅｎ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　ｃｏｎｃｅｒｎｓ．　Ｔｈｉｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｎｏｔ　ｏｎｌｙ　ｈａｓ　ｒｕｎ－ｏｆ－ｍｉｌｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｅｆｆｅｃｔ，　ｂｕｔ　ａｌｓｏ　ｔａｋｅｓ　ｐａｒｔ　ｉｎ　ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　ｗｈｉｃｈ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｕｔ．Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｔｈｏｒｏｕｇｈ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｌｔｈ　ｍｉｇｈｔ　ｂｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ．　Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ　ａｎｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｈａｒｍ　ｏｆ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｄａｍａｇｅ　ｔｏ　ｂｏｄｙ　ｈｅａｌｔｈ．

Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ；ＳＩｇＡ；ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌ；ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ；ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ中图分类号：Ｒ３９２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－６６３０（２００８）１０－０６４９－０７

收稿日期：２００７－１１－３０

基金项目：国家自然科学基金项目（３０７７１５２４）

作者简介：李伟（１９８３－），男，硕士研究生，研究方向为发酵生物技术和生物活性物质。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｗｃｙ１９８３＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ＊通讯作者：陈庆森（１９５７－），男，教授，研究方向为发酵生物技术、酶工程与蛋白质资源开发。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｑｓｅｎ＠ｔｊｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ

肠道是机体与外界环境接触最为密切的部位，是部分肠免疫细胞发育分化的微环境，肠上皮细胞不仅主宰

人体的消化及吸收，而且在机体免疫防御、免疫耐受中起了重要作用。肠道有大量的淋巴组织，肠道内壁是机体最大的免疫器官，人的肠淋巴组织的总量与脾的淋巴组织相等，占整个肠道的２５％。人和动物体内存在着复杂的相互密切联系的一套从最高级的神经到免疫细胞的网络系统，即：神经－内分泌－代谢－微生态－免疫交叉网络［１］，机体的免疫功能受其整体状态的影响，机体内环境稳定及平衡与否与免疫功能的强弱有着必然

的内在联系。机体的免疫应答是免疫细胞之间相互作用，黏附分子间相互作用和细胞因子与受体相互作用以及与神经内分泌系统之间相互联系的复杂过程。

正常的肠黏膜屏障包括机械屏障、免疫屏障以及微生态屏障，这三个屏障在维持肠道微生态平衡，抵御病原体的入侵具有重要作用［２］。以上任何一方面出现异常，就会导致肠道免疫功能的异常，如导致细菌易位至肠系膜淋巴结内，并伴随盲肠内细菌数量的异常增多的现象。本文根据国内外相关的研究报道，主要从肠黏膜免疫屏障与微生态屏障对机体健康的角度进行探讨。

１肠黏膜免疫屏障

肠道黏膜免疫屏障是功能发达的局部免疫系统。根据功能和分布，可将肠道黏膜免疫系统分成肠相关淋巴组织（ｇｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｉｄ　ｔｉｓｓｕｅ，ＧＡＬＴ）和弥散免疫细胞。ＧＡＬＴ主要指分布于肠道的集合淋巴小结，即Ｐｅｙｅｒ结（ｐｅｙｅｒ＇ｓ　ｐａｔｃｈｅｓ），是免疫应答的诱导和活化部位；弥散免疫细胞则是肠黏膜免疫的效应部位［３］。最近几年，发现多种细胞和细胞因子参与肠黏膜免疫应答，为进一步阐明肠黏膜免疫的机制奠定了基础［４］。

１．１肠道黏膜免疫反应机制

肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统内最大也是最为复杂的部分［５］，这不仅仅是因为肠道的内环境非常复杂，使得肠道黏膜免疫系统持续地受到包括病原体、食物蛋白和共生菌群在内的信号刺激，同时还因为肠道黏膜免疫系统需要依靠严格的调节机制来区分这些信号中的危险信号和无害信号。对于无害信号刺激，ＧＡＬＴ或是保持一种低反应性的免疫监视状态，或是调动免疫耐受机制；而对于危险信号，ＧＡＬＴ则及时反应将其清除，从而维持肠道内环境的稳定。对于正常的食物蛋白，肠道黏膜免疫系统主要通过由调节性Ｔ细胞介导的主动抑制和抗原特异性Ｔ细胞克隆无反应或缺失（ｃｌｏｎａｌａｎｅｒｇｙ　ｏｒ　ｄｅｌｅｔｉｏｎ）　等机制诱导的口服耐受来防止对食物蛋白的过敏反应［６］。

１．２肠黏膜免疫的主效因子——ＳＩｇＡ

分泌型ＩｇＡ（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ａ，ＳＩｇＡ）是机体内分泌量最多的免疫球蛋白，是肠黏膜表面主要免疫球蛋白，对消化道黏膜防御起着重要作用，其中以ＳＩｇＡ为主的体液免疫起主导作用，是防御病菌在肠道黏膜粘附和定植的第一道防线［７］。

１．２．１ＩｇＡ的合成及功能

黏膜Ｂ细胞通过免疫受体和微生物抗原的交互作用，特异性的移到生发中心，ＳｌｇＡ浆细胞在黏膜淋巴滤胞中发育，均沿上皮层分布，弥散定居于黏膜下层各位点。通常ＩｇＭ＋Ｂ细胞遭遇抗原刺激或在Ｔ细胞调节下，可分化为ＩｇＡ＋Ｂ细胞。有两种Ｔ细胞影响Ｂ细胞的发育成熟：一种Ｔ细胞诱导ｌｇＭ＋Ｂ细胞转换为ｌｇＡ＋Ｂ细胞。集合淋巴结中产生ＩｇＡ的Ｂ细胞可以通过胸导管进入机体循环系统，最终定居到各种效应位点如黏膜固有层和部分腺体（乳腺、泪腺及禽哈德氏腺等），并且在Ｔ细胞（主要是ＣＤ４＋　Ｔ细胞）和Ｂ细胞成熟因子的作用下，分化为产生多聚ＩｇＡ的浆细胞，分泌由Ｊ链结合的多聚ＩｇＡ。随后，在腺上皮细胞产生的分泌成分（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔ，ＳＣ）的作用下选择性地进入肠道分泌物中。

ＳＩｇＡ的主要功能包括：（１）阻止病原微生物的黏附：病原微生物要引起感染的首要条件是其黏附在肠黏膜上皮表面，而ＳＩｇＡ可通过空间构象阻断病原体及病毒的附着，捕获黏膜内层病原体，抑制病毒的复制、转录、组装，并形成免疫复合物排除；（２）调理吞噬作用：ＳＩｇＡ一旦分泌到肠腔就会与黏液混合，包被在上皮表面，能直接与微生物或食物抗原形成抗原－抗体复合物，以便于巨噬细胞的吞噬和清除；（３）中和病毒和毒素：ＳＩｇＡ可中和病毒、内毒素和外毒素，使细菌凝集，在一些细菌、寄生虫和病毒引起的肠道感染时，ＳＩｇＡ比血液中的ＩｇＧ和ＩｇＭ有更大的保护作用。ＳＩｇＡ还可与细菌毒素结合形成复合物，防止毒素与肠上皮细胞的微绒毛结合［８］，削弱细菌表面的疏水性和隐性电荷；（４）溶解细菌：血清型ＩｇＡ及ＳＩｇＡ均无直接杀菌作用，但可激活补体的Ｃ－３旁路途径，与溶菌酶、补体共引起细菌溶解；（５）增强单核细胞依赖的杀菌活性，调理黏膜多形核白细胞（ＰＭＮＬ）和吞噬细胞的吞噬活性，抑制ＮＫ细胞的活性及抗体依赖的细胞毒活性，调节Ｔ细胞的活性，介导嗜酸性粒细胞脱颗粒；（６）介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒（ＡＤＣＣ）作用：小肠淋巴细胞可表达ＳＩｇＡ的Ｆｃ受体，可通过ＡＤＣＣ作用杀灭病原微生物，但这种效应也可能导致上皮细胞损伤。

１．２．２调节ＳＩｇＡ分泌的主要细胞因子

ＳＩｇＡ介导的免疫应答依赖于Ｔ细胞的辅助，主要是由黏膜相关淋巴组织的Ｔ细胞和其分泌的细胞因子调节和促进ＩｇＡ的合成。根据产生细胞因子谱的不同，Ｔｈ细胞分为Ｔｈ１和Ｔｈ２两种类型，Ｔｈ１细胞主要分泌ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ、ＴＧＦ－β等细胞因子；Ｔｈ２细胞主要分泌ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６等细胞因子。ＩＬ－４和ＴＧＦ－β促进Ｂ细胞发生ＩｇＡ类型转换，ＩＦＮ－γ通过拮抗ＩＬ－４抑制ＩｇＡ抗体的分泌。Ｔｈ２细胞因子ＩＬ－５、ＩＬ－６和ＩＬ－１０可以增强ＩｇＡ分泌，促进ＩｇＡ定向性Ｂ细胞的分裂。ＩＬ－５能促进Ｂ１细胞发育，ＩＬ－６促进Ｂ２细胞发育。最近发现一种新的调节因子ＩｇＡ诱导蛋白（ＩｇＡ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ），在体外ＩｇＡ诱导蛋白可经由ＣＤ４０刺激与ＩＬ－２共同培养的Ｂ细胞产生相当高水平的ＩｇＡ，实验表明ＩｇＡ诱导蛋白作为促进类型转换或分化的因子来调节ＩｇＡ产生，ＩｇＡ诱导蛋白表达在各种淋巴组织和非淋巴组织中［９］。

１．３肠黏膜免疫细胞

近几年来，已发现了多种细胞参与黏膜免疫应答。据报道人体黏膜免疫细胞占所有免疫细胞的８０％。正常生理情况下，机体对食物、共生菌和空气中的抗原表现出免疫耐受，只对危险的病原微生物产生有效的免疫反应，这是因为黏膜免疫细胞所起的免疫屏障作用，　它对于预防动物传染性疾病的发生，识别、加工、提呈危险性抗原和无害性抗原，维持机体内环境的稳定，保证机体健康发挥重要的作用。

１．３．１Ｍ细胞（　ｍｉｃｒｏｆｏｌｄ　ｃｅｌｌｓ）摄取抗原途径