细胞的信号传导

PKC
（1）蛋白激酶类
钙调蛋白依赖性激酶（CaM-PK）
Ca2+ 做为细胞内的重要的信号分子，与钙调 节蛋白（Calmodulin）结合，激活钙调蛋白 依赖性激酶： 有3大类
• 肌球蛋白轻链激酶 • 磷酸化酶激酶 • 其他钙调蛋白依赖性激酶（CaM-PK）
（1）蛋白激酶类
Ca-M-PKⅡ的结构特点
a）SH1结构域
非受体型的PTK的催化区因与Src家 族催化结构域的一级结构高度同源，因 此称为Src同源结构域1（ SH1 ）。 大部分SH1区有一个自主磷酸化位
点。
SH1有PTK活性。
b）SH2结构域 主要存在于多种胞质信号蛋白中。
如PIP2特异性PLC、PI3K的调节亚基（p85）、Ras-
2.细胞识别 （cell recognization）
是指细胞通过其表面的受体与胞外的信 号分子选择性的相互作用，从而导致细 胞内一系列生理生化变化，最终表现出 细胞整体的生物学效应的过程。它是细 胞通讯的一个重要环节。
3.细胞的信号传导
细胞接受外界信号，通过一整套特定的 机制，将胞外信号转导为胞内信号，最 终调节特定基因的表达，引起细胞的应 答反应。
2.细胞内重要的信号信号转导
分子
一、蛋白激酶类
• 蛋白激酶A （protein kห้องสมุดไป่ตู้nase, PKA） – cAMP依赖的蛋白激酶，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类。 • 蛋白激酶G（PKG） – 或cGMP依赖的蛋白激酶，由相同亚基构成的二聚体 • 蛋白激酶C （ PKC） 属于丝/苏氨酸蛋白激酶。 。 • 蛋白激酶 B，（PKB） – 属于丝/苏氨酸蛋白激酶 与AKT同源 ，也称为Akt • 钙调蛋白依赖性激酶
G蛋白的种类与结构
G蛋白是一个异三聚体的蛋白质，由α、 β、γ三个亚基组成。其中α亚基具有 GTPase活性。 G蛋白是一个有很多成员的蛋白家 族，各种G蛋白差异主要在α亚基上。至 2001年，已确定23种Gα，5种Gβ和10种Gγ ，可以有上千种组合。
G蛋白介导的跨膜信号转导模型
小分子G蛋白
typical α、β Ⅰ、β Ⅱ 、γ novel δεηθμ atypical ξλτ
（1）蛋白激酶类
蛋白激酶B， PKB
•
•
属于丝/苏氨酸蛋白激酶 与AKT同源 ，也称 为Akt。 分布有组织特异性，三种亚型；α ，β两种 分布广泛， γ分布在大肠和睾丸中。 结构：
1. PH结构域: 1-147AA；与其他蛋白质和PIP2或 PIP3结合。 2. 激酶激活结构域: 148-411 AA 3. C端的尾部结构域：功能不清
（3）核内酪氨酸蛋白激酶
（1）蛋白激酶类
6、蛋白酪氨酸激酶（PTK）
1. 受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸蛋白激酶
PDGF一类的跨膜受体，可磷酸化靶蛋白 的酪氨酸，因此称为受体酪氨酸蛋白激 酶（receptor tyrosine kinase，RTK ）。
1）受体酪氨酸激酶的自主磷酸化位点
常位于受体的羧基末端胞质域的非 催化区，或质膜与酪氨酸激酶结构域之 间。
理学奖。
“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells” The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994
• 分子量为G蛋白的1/4 to 1/3，最早发现 的小G蛋 白为RAS 。 • 50多个超家族成员，分为Ras、Rho、Arf、Sar、 Ran、Rab 6个亚家族。
– Ras家族分为3种,(H，N，K)，4种Rap，2种Ral，2种 R-ras。 – 结构特点：催化结构域、GTP结合位点、2个开关结构 域
主要功能是与靶蛋白的SH2结构域 结合，激活靶蛋白。 靶蛋白与磷酸化位点的结合依赖于 pTyr附近的氨基酸组成及顺序。
2）受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制 一是信号分子的膜转位； 二是通过结构改变而被激活；
三是通过酪氨酸的磷酸化被激活。
作为PTK底物的信号蛋白又分为具有 酶活性和不具有酶活性的接头蛋白两类。
（1）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK）
1）非受体酪氨酸蛋白激酶的重要结构域
有SH1（c-Src homology domain 1 ）、SH2、SH3、PH、PTB等。它们在激 酶的催化反应、酶定位、活性调节以及与 其他分子相互作用中起重要作用。
SH结构域是Src同源结构域的简称。
2、非受体型酪氨酸激酶
细胞的信号传导 (Signal
transduction)
一、几个概念
1. 细胞通讯 （cell communication）是 指一个细胞发出的信息通过介质传递到 另一个细胞而产生相应的反应的过程。 分三种：
（1）分泌化学信号----内分泌、旁分泌、 自分泌、化学突触传递信号 （2）接触依赖性通讯 （3）间隙通讯
二、 细胞的信号分子
1．细胞外的信号分子 （1）亲脂性信号分子 甾体类激素 甲状 腺素 （2）亲水性信号分子 神经递质、生长因 子、局部化学递质和大多数激素 （3）气体信号分子---NO
第二信使和分子开关
第二信使学说：细胞外的化学物质不能进入细胞
内，它作用于细胞表面的受体，而导致产生胞内第二 信使，从而激发一系列的生化反应，最后产生一定的 生物学效应。
还有很多受Ca-M调节的重要酶
丝裂原激活蛋白激酶系列（MAPK ）
• • •
MAPKKK 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 MAPKK丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸的 双功能酶 MAPK 家族
• ERK亚家族：Raf （一种MAPKKK分子） →MEK （一种MAPKK分子）→ERK1-3（ MAPK分子 ） • JNK/SAPKII：MEKK→JNKK→JNK/SAPK • P-38-MAPK：ASK1→MKK3/MKK6→ P-38-MAPK
蛋白激酶的结构 共同的结构特征：
保守的催化结构域/亚基
调节结构域/亚基 其他功能结构域
1)催化结构域/亚基
催化核心含有12个高度保守的亚区。
功能：
与蛋白质或多肽底物结合； 与磷酸供体ATP/GTP结合； 转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基 上。
2) 调节结构域/亚基 同源性较低。 作用： 调节酶的活性； 靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。
这是细胞信号系统的主线，称为细胞信号通 路(signal pathway)。
几个容易混淆的概念 • 细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信 息传递给其它细胞。 • 细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介 质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 • 细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信 息分子相互作用，引起细胞反应的现象。 • 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、电 、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变 化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。
2、细胞内重要的信号信号转导分子
蛋白激酶类:二大类：
• 1、酪氨酸、2、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
蛋白磷酸酶：二大类：
• 1、酪氨酸、2、丝氨酸/苏氨酸蛋白酶
GTP结合蛋白 第二信使合成及降解相关的酶
1. 2. 3. 4. 5. 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase AC） 鸟苷酸环化酶（GC） 环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs） 产生脂类衍生物第二信使的酶 NO和NO合酶
Ca2+ 做为细胞内的重要的信号分子，与钙调节蛋白（Calmodulin）结合， 激活钙调蛋白依赖性激酶
• 丝裂原激活蛋白激酶系列（MAPK ） • 蛋白酪氨酸激酶（PTK） – 受体酪氨酸激酶 – 非受体型酪氨酸激酶
蛋白激酶类
蛋白激酶（protein kinase，PK）： 是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 - 磷酸基转移到底物特定的氨基 酸残基上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生 理生化功能。
6. 酪氨酸蛋白激酶（PTK）
是一类催化ATP上 -磷酸基团转移到 蛋白酪氨酸残基酚羟基上的激酶，使多种底 物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中起重要 作用。
NH HC CH2 O C OH NH HC CH2 O C O O P O O
分类：
（1）受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）
（2）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK）
2.细胞内重要的信号信号转导
分子
（1）蛋白激酶类
蛋白激酶A----cAMP依赖的蛋白激酶，属丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶类。
• 由两个催化亚基（C亚基）和两个调节亚基（R亚基组成）。
R亚基分为RⅠ α、 RⅠ β、 R Ⅱα、 R Ⅱ β。
C亚基由C α、C β、 Cγ三种亚型。
（1）蛋白激酶类
蛋白激酶G（PKG） 或cGMP依赖的蛋白 激酶，由相同亚基构成的二聚体。
PKGⅠ
α、β，位于胞液中，
PKG Ⅱ位于膜质结构中。
每个亚基含有5个结构域：N端二聚化结构域，cGMP结 构域（2）、催化结构域、C端结构域。
（1）蛋白激酶类
蛋白激酶C （ PKC） 属于丝/苏氨酸蛋白 激酶。
位置：分布广泛，细胞浆 激活：Ca2+;DAG 分为三型
d）PH结构域
最初于一种血小板内PKC底物 pleckstrin中发现的结构域，称为 pleckstrin 同源 (pleckstrin homology，PH) 结构域。 GAP、PLC等含有PH结构域，后者 可同G蛋白及磷脂类分子PIP2、PIP3、 IP3等结合。
（2）、蛋白磷酸酶
蛋白磷酸酶（protein phospha-tase，PP ）的作用是使磷酸化的蛋白质脱去磷酸 。
第二信使的降解使信号作用终止。 目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、IP3、 DG
分子开关： 在细胞的信号传导通路的级联反
应中，每一步反应中既要求有激活机制又必然 要求有相应的失活机制，而且两者对系统的功 能同等重要，调节这种激活和失活机制的分子 称为分子开关。
分子开关蛋白两种：
1. 磷酸化和去磷酸化 ：蛋白激酶和蛋白磷酸酶类 2. GTP结合蛋白： G蛋白 、RAS蛋白
GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein，
GAP）以及crk、abl和vav原癌基因产物等。
c）SH3结构域
可见于多种胞质信号蛋白及肌动蛋 白结合蛋白中。
SH3识别的部位是一些富含脯氨酸 的区域PXXP。 功能：参与PTK介导的蛋白质间的 相互作用，可能在亚细胞定位和细胞骨 架蛋白相互作用中起作用。
在细胞信号转导中，磷酸化主要体现 在信号的启动、转导和放大上，而去磷酸化 则主要与信号的终止和失活有关。
（2）、蛋白磷酸酶
蛋白丝/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶
• PTEN：为一新发现的抑癌基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。
其蛋白产物含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白 tenasin、auxilin同源的区域。PTEN的磷酸酶功能区包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R(S/T)-G模体，后者也存在于酪氨酸和双重特异性(dual-specifity)磷酸酶中。双重特 异性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN的磷酸酶活性区和 CDC14、PRL-1、BVP等双重特异性磷酸酶的序列同源性最高。
•
钙调神经磷酸酶
（3）GTP结合蛋白
G蛋白 是细胞内最重要的信号转导蛋白 由3个亚基组成,分别为
α亚基 ：具有翻译后的修饰，N端修饰脂酰基，分为αs、 αi、αq、αt 型
结构特点：GTP酶结构域（RAS结构域）和螺旋结构域
β亚基：7个重复序列，称WD模体 发挥调节蛋白质相 互作用的功能 ，通过其N端的螺旋区与γ亚基结合。 γ-亚基 ，C端的脂酰基与α亚基N端脂酰基协同与膜结 合。
G蛋白的多样性
1971年，Rodbell发现胰高血糖素激活大鼠cAMP需要GTP存在， 提出受体与效应器之间应存在一个转换器。1977年，Ross和
Gilman证实此转换器为G蛋白。1980年，Gilman和他的同事纯化
了Gs蛋白。此后十多年，G蛋白及其偶联受体以及其介导的信号
转导通路迅速发展。Rodbell和Gilman获得1994年诺贝尔医学和生